Ruolo delle varianti di sequenza di AIP nella patologia ipofisaria

Il gene Aryl Hydrocarbon Receptor-Interacting Protein (AIP), localizzato sul cromosoma 11q13.2, è costituito da sei esoni e codifica una proteina di 330 amminoacidi (∼37 kDa), la cui porzione C-terminale presenta tre domini tetratricopeptide repeat (TPR), ciascuno formato da 34 amminoacidi disposti in α-elica, che consentono l’interazione con numerosi partner molecolari. AIP è una proteina citoplasmatica che, dopo il legame con ligandi, trasloca nel nucleo dove agisce come recettore attivato e fattore di trascrizione. Una delle sue prime funzioni identificate è la regolazione del recettore degli idrocarburi arilici (AHR), coinvolto nella risposta a composti tossici ambientali. In condizioni basali, AIP trattiene AHR nel citoplasma, stabilizzandolo in un complesso con Heat Shock Protein (HSP) 90. In presenza di ligandi come le diossine, ne facilita la traslocazione nucleare e l’attivazione trascrizionale, promuovendo l’espressione di geni per la detossificazione. Oltre al pathway AHR, AIP agisce come co-chaperone in associazione con HSPs, favorendo il corretto ripiegamento, la stabilizzazione e la degradazione proteica. Inoltre, è coinvolta in processi chiave come la riparazione del DNA, la risposta immunitaria, il controllo del ciclo cellulare e la segnalazione intracellulare. Nel tessuto ipofisario normale, AIP è espressa nelle cellule somatotrope e lattotrope, contribuendo al loro equilibrio funzionale. Numerosi studi indicano che le mutazioni di AIP, per lo più troncanti (∼75%) e situate nella porzione C-terminale, compromettono la funzione dei TPR e contribuiscono alla patogenesi dei tumori neuroendocrini ipofisari (PitNET). Ad esempio, in condizioni fisiologiche, AIP interagisce con le fosfodiesterasi PDE4A4 e PDE4A5 per degradare cAMP. Le mutazioni inattivanti impediscono questa interazione, causando accumulo di cAMP e attivazione di segnali mitogenici. Inoltre, il gene zinc finger protein regulating apoptosis and cell cycle arrest 1 (ZAC1), normalmente attivato da AIP, risulta poco espresso nei PitNET mutati, favorendo proliferazione tumorale e ridotta risposta agli analoghi della somatostatina.