Risk for non-AIDS-defining and AIDS-defining cancer of early versus delayed initiation of antiretroviral therapy: A multinational prospective cohort study

Chammartin, F.; Lodi, S.; Logan, R.; Ryom, L.; Mocroft, A.; Kirk, O.; D'Arminio Monforte, A.; Reiss, P.; Phillips, A.; El-Sadr, W.; Hatleberg, C. I.; Pradier, C.; Bonnet, F.; Law, M.; De Wit, S.; Sabin, C.; Lundgren, J. D.; Bucher, H. C.; Calvo, G.; Dabis, F.; Morfeldt, L.; Weber, R.; Lind-Thomsen, A.; Salbol Brandt, R.; Hillebreght, M.; Zaheri, S.; Wit, F. W. N. M.; Scherrer, A.; Schoni-Affolter, F.; Rickenbach, M.; Tavelli, A.; Fanti, I.; Leleux, O.; Mourali, J.; Le Marec, F.; Boerg, E.; Thulin, E.; Sundstrom, A.; Bartsch, G.; Thompsen, G.; Necsoi, C.; Delforge, M.; Fontas, E.; Caissotti, C.; Dollet, K.; Mateu, S.; Torres, F.; Petoumenos, K.; Blance, A.; Huang, R.; Puhr, R.; Gronborg Laut, K.; Kristensen, D.; Kamara, D. A.; Smith, C. J.; Raben, D.; Matthews, C.; Bojesen, A.; Grevsen, A. L.; Powderly, B.; Shortman, N.; Moecklinghoff, C.; Reilly, G.; Smit, C.; Ross, M.; Fux, C. A.; Morlat, P.; Friis-Moller, N.; Kowalska, J.; Bohlius, J.; Bower, M.; Fatkenheuer, G.; Grulich, A.; Sjol, A.; Meidahl, P.; Iversen, J. S.; Hillebregt, M.; Prins, J. M.; Kuijpers, T. W.; Scherpbier, H. J.; Van Der Meer, J. T. M.; Godfried, M. H.; Van Der Poll, T.; Nellen, F. J. B.; Geerlings, S. E.; Van Vugt, M.; Pajkrt, D.; Bos, J. C.; Wiersinga, W. J.; Van Der Valk, M.; Goorhuis, A.; Hovius, J. W.; Van Eden, J.; Henderiks, A.; Van Hes, A. M. H.; Mutschelknauss, M.; Nobel, H. E.; Pijnappel, F. J. J.; Jurriaans, S.; Back, N. K. T.; Zaaijer, H. L.; Berkhout, B.; Cornelissen, M. T. E.; Schinkel, C. J.; Thomas, X. V.; Van Den Berge, M.; Stegeman, A.; Baas, S.; Hage De Looff, L.; Versteeg, D.; Pronk, M. J. H.; Ammerlaan, H. S. M.; de Munnik, E. S.; Jansz, A. R.; Tjhie, J.; Wegdam, M. C. A.; Deiman, B.; Scharnhorst, V.; Van Der Plas, A.; Weijsenfeld, A. M.; Van Der Ende, M. E.; de Vries-Sluijs, T. E. M. S.; van Gorp, E. C. M.; Schurink, C. A. M.; Nouwen, J. L.; Verbon, A.; Rijnders, B. J. A.; Bax, H. I.; Van Der Feltz, M.; Bassant, N.; Van Beek, J. E. A.; Vriesde, M.; Van Zonneveld, L. M.; De Oude-Lubbers, A.; Van Den Berg-Cameron, H. J.; Bruinsma-Broekman, F. B.; de Groot, J.; De Zeeuw-De Man, M.; Boucher, C. A. B.; Koopmans, M. P. G.; van Kampen, J. J. A.; Pas, S. D.; Driessen, G. J. A.; van Rossum, A. M. C.; Van Der Knaap, L. C.; Visser, E.; Branger, J.; Rijkeboer-Mes, A.; Duijf-Van De Ven, C. J. H. M.; Schippers, E. F.; van Nieuwkoop, C.; van IJperen, J. M.; Geilings, J.; van der Hut, G.; Franck, P. F. H.; Van Eeden, A.; Brokking, W.; Groot, M.; Elsenburg, L. J. M.; Damen, M.; Kwa, I. S.; Groeneveld, P. H. P.; Bouwhuis, J. W.; Van Den Berg, J. F.; Van Hulzen, A. G. W.; Van Der Bliek, G. L.; Bor, P. C. J.; Bloembergen, P.; Wolfhagen, M. J. H. M.; Ruijs, G. J. H. M.; Kroon, F. P.; De Boer, M. G. J.; Bauer, M. P.; Jolink, H.; Vollaard, A. M.; Dorama, W.; Van Holten, N.; Claas, E. C. J.; Wessels, E.; Den Hollander, J. G.; Pogany, K.; Roukens, A.; Kastelijns, M.; Smit, J. V.; Smit, E.; Struik-Kalkman, D.; Tearno, C.; Bezemer, M.; van Niekerk, T.; Pontesilli, O.; Lowe, S. H.; Oude Lashof, A. M. L.; Posthouwer, D.; Ackens, R. P.; Schippers, J.; Vergoossen, R.; Weijenberg-Maes, B.; van Loo, I. H. M.; Havenith, T. R. A.; Leyten, E. M. S.; Gelinck, L. B. S.; van Hartingsveld, A.; Meerkerk, C.; Wildenbeest, G. S.; Mutsaers, J. A. E. M.; Jansen, C. L.; Mulder, J. W.; Vrouenraets, S. M. E.; Lauw, F. N.; van Broekhuizen, M. C.; Paap, H.; Vlasblom, D. J.; Smits, P. H. M.; Weijer, S.; El Moussaoui, R.; Bosma, A. S.; van Vonderen, M. G. A.; van Houte, D. P. F.; Kampschreur, L. M.; Dijkstra, K.; Faber, S.; Weel, J.; Kootstra, G. J.; Delsing, C. E.; van der Burg-Van de Plas, M.; Heins, H.; Lucas, E.; Kortmann, W.; van Twillert, G.; Cohen Stuart, J. W. T.; Diederen, B. M. W.; van Truijen-Oud, F. A.; van der Reijden, W. A.; Jansen, R.; Brinkman, K.; van den Berk, G. E. L.; Blok, W. L.; Frissen, P. H. J.; Lettinga, K. D.; Schouten, W. E. M.; Veenstra, J.; Brouwer, J. C.; Geerders, F. G.; Hoeksema, K.; Kleene, J. M.; van der Meche, B. I.; Spelbrink, M.; Sulman, H.; Toonen, A. J. M.; Wijnands, S.; Kwa, D.; Witte, E.; Koopmans, P. P.; Keuter, M.; van der Ven, A. J. A. M.; ter Hofstede, H. J. M.; Dofferhoff, A. S. M.; van Crevel, R.; Albers, M.; Bosch, M. E. W.; Grintjes-Huisman, K. J. T.; Zomer, J. B.; Stelma, F. F.; Rahamat-Langendoen, J.; Burger, D.; Richter, C.; Gisolf, H. E.; Hassing, J. R.; ter Beest, G.; van Bentum, P. H. M.; Langebeek, N.; Tiemessen, R.; Swanink, C. M. A.; van Lelyveld, S. F. L.; Soetekouw, R.; Hulshoff, N.; van der Prijt, L. M. M.; van der Swaluw, J.; Bermon, N.; Herpers, B. L.; Veenendaal, D.; Verhagen, W. D. M.; van Wijk, M.; van Kasteren, M. E. E.; Brouwer, E. A.; de Kruijf-Van de Wiel, B. A. F. M.; Kuipers, M.; Santegoets, R. M. W. J.; van der Ven, B.; Marcelis, H. J.; Buiting, A. G. M.; Kabel, J. P.; Bierman, W. F. W.; Scholvinck, H.; Wilting, R. K.; Stienstra, Y.; de Groot-De Jonge, H.; van der Meulen, A. P.; de Weerd, A. D.; Ludwig-Roukema, J.; Niesters, H. G. M.; Riezebos-Brilman, A.; van Leer-Buter, C. C.; Knoester, M.; Hoepelman, A. I. M.; Mudrikova, T.; Ellerbroek, M. P.; Oosterheert, J. J.; Arends, E. J.; Barth, E. R.; Wassenberg, M. W. M.; Schadd, M. E.; van Elst-Laurijssen, D. H. M.; van Oers-Hazelzet, B. E.; Vervoort, S.; van Berkel, M.; Schuurman, R.; Verduyn-Lunel, F.; Wensing, A. M. J.; Peters, E. J. G.; van Agtmael, A. M.; Bomers, M.; de Vocht, J.; Heitmuller, M.; Laan, M. L.; Pettersson, M. A.; Vandenbroucke-Grauls, C. M. J. E.; Ang, W. C.; Geelen, S. P. M.; Wolfs, T. F. W.; Bont, J. L.; Nauta, N.; Bezemer, O. D.; van Sighem, I. A.; Boender, S. T.; de Jong, A.; Bergsma, D.; Hoekstra, P.; de Lang, A.; Grivell, S.; Jansen, A.; Rademaker, J. M.; Raethke, M.; Meijering, R.; Schnorr, S.; de Groot, L.; van den Akker, M.; Bakker, Y.; Claessen, E.; El Berkaoui, A.; Koops, J.; Kruijne, E.; Lodewijk, C.; Munjishvili, L.; Peeck, B.; Ree, C.; Regtop, R.; Ruijs, Y.; Rutkens, T.; van de Sande, L.; Schoorl, M.; Timmerman, A.; Tuijn, E.; Veenenberg, L.; van der Vliet, S.; Wisse, A.; Woudstra, T.; Tuk, B.; Dupon, M.; Gaborieau, V.; Lacoste, D.; Malvy, D.; Mercie, P.; Neau, D.; Pellegrin, L. J.; Tchamgoue, S.; Lazaro, E.; Cazanave, C.; Vandenhende, M.; Vareil, O. M.; Gerard, Y.; Blanco, P.; Bouchet, S.; Breilh, D.; Fleury, H.; Pellegrin, I.; Chene, G.; Thiebaut, R.; Wittkop, L.; Lawson-Ayayi, S.; Gimbert, A.; Desjardin, S.; Lacaze-Buzy, L.; Petrov-Sanchez, V.; Andre, N.; Bernard, K.; Caubet, O.; Caunegre, L.; Chossat, I.; Courtault, C.; Dauchy, A. F.; Dondia, D.; Duffau, P.; Dutronc, H.; Farbos, S.; Faure, I.; Ferrand, H.; Greib, C.; Hessamfar, M.; Imbert, Y.; Lataste, P.; Marie, J.; Mechain, M.; Monlun, E.; Ochoa, A.; Pistone, T.; Raymond, I.; Receveur, C. M.; Rispal, P.; Sorin, L.; Valette, C.; Viallard, J. F.; Wille, H.; Wirth, G.; Lafon, M.; Trimoulet, P.; Bellecave, P.; Tumiotto, C.; Haramburu, F.; Miremeont-Salame, G.; Blaizeau, J. M.; Decoin, M.; Hannapier, C.; Lenaud, E.; Pougetoux, A.; Delveaux, S.; D'Ivernois, C.; Diarra, F.; Uwamaliya-Nziyumvira, B.; Palmer, G.; Conte, V.; Sapparrart, V.; Moore, R.; Edwards, S.; Hoy, J.; Watson, K.; Roth, N.; Lau, H.; Bloch, M.; Baker, D.; Carr, A.; Cooper, D.; O'Sullivan, M.; Nolan, D.; Guelfi, G.; Domingo, P.; Sambeat, A. M.; Gatell, J.; Del Cacho, E.; Cadafalch, J.; Fuster, M.; Codina, C.; Sirera, G.; Vaque, A.; Delforge, M.; Clumeck, N.; Gennotte, F. A.; Gerard, M.; Kabeya, K.; Konopnicki, D.; Libois, A.; Martin, C.; Payen, C. M.; Semaille, P.; Van Laethem, Y.; Neaton, J.; El-Sadr, M. W.; Krum, E.; Thompson, G.; Wentworth, D.; Luskin-Hawk, R.; Telzak, E.; Abrams, I. D.; Cohn, D.; Markowitz, N.; Arduino, R.; Mushatt, D.; Friedland, G.; Perez, G.; Tedaldi, E.; Fisher, E.; Gordin, F.; Crane, R. L.; Sampson, J.; Baxter, J.; Gazzard, B.; Horban, A.; Karpov, I.; Pedersen, C.; Ristola, M.; Rockstroh, J.; Peters, L.; Fischer, H. A.; Larsen, F. J.; Podlekareva, D.; Cozzi-Lepri, A.; Shepherd, L.; Schultze, A.; Amele, S.; Losso, M.; Kundro, M.; Schmied, B.; Zangerle, R.; Vassilenko, A.; Mitsura, M. V.; Paduto, D.; Florence, E.; Vandekerckhove, L.; Hadziosmanovic, V.; Begovac, J.; Machala, L.; Jilich, D.; Sedlacek, D.; Kronborg, G.; Benfield, T.; Gerstoft, J.; Katzenstein, T.; Moller, F. N.; Ostergaard, L.; Wiese, L.; Nielsen, N. L.; Zilmer, K.; Smidt, J.; Aho, I.; Viard, J. P.; Girard, P. M.; Duvivier, C.; Schmidt, R.; Degen, O.; Stellbrink, J. H.; Stefan, C.; Bogner, J.; Fatkenheuer, G.; Chkhartishvili, N.; Gargalianos, P.; Xylomenos, G.; Armenis, K.; Sambatakou, H.; Szlavik, J.; Gottfredsson, M.; Mulcahy, F.; Yust, I.; Turner, D.; Burke, M.; Shahar, E.; Hassoun, G.; Elinav, H.; Haouzi, M.; Elbirt, D.; Sthoeger, M. Z.; Esposito, R.; Mazeu, I.; Mussini, C.; Mazzotta, F.; Gabbuti, A.; Vullo, V.; Lichtner, M.; Zaccarelli, M.; Antinori, A.; Acinapura, R.; Plazzi, M.; Lazzarin, A.; Castagna, A.; Gianotti, N.; Galli, M.; Ridolfo, A.; Rozentale, B.; Uzdaviniene, V.; Matulionyte, R.; Staub, T.; Hemmer, R.; Ormaasen, V.; Maeland, A.; Bruun, J.; Knysz, B.; Gasiorowski, J.; Inglot, M.; Bakowska, E.; Flisiak, R.; Grzeszczuk, A.; Parczewski, M.; Maciejewska, K.; Aksak-Was, B.; Beniowski, M.; Mularska, E.; Smiatacz, T.; Gensing, M.; Jablonowska, E.; Malolepsza, E.; Wojcik, K.; Mozer-Lisewska, I.; Caldeira, L.; Mansinho, K.; Maltez, F.; Radoi, R.; Oprea, C.; Panteleev, A.; Panteleev, O.; Yakovlev, A.; Trofimora, T.; Khromova, I.; Kuzovatova, E.; Borodulina, E.; Vdoushkina, E.; Jevtovic, D.; Tomazic, J.; Miro, M. J.; Moreno, S.; Rodriguez, J. M.; Clotet, B.; Jou, A.; Paredes, R.; Tural, C.; Puig, J.; Bravo, I.; Gutierrez, M.; Mateo, G.; Laporte, M. J.; Falconer, K.; Thalme, A.; Sonnerborg, A.; Blaxhult, A.; Flamholc, L.; Cavassini, M.; Calmy, A.; Furrer, H.; Battegay, M.; Schmid, P.; Kuznetsova, A.; Kyselyova, G.; Sluzhynska, M.; Johnson, A. M.; Simons, E.; Orkin, C.; Weber, J.; Scullard, G.; Clarke, A.; Leen, C.; Thulin, G.; Sundstrom, A.; Akerlund, B.; Koppel, K.; Karlsson, A.; Hakangard, C.; Castelli, F.; Cauda, R.; Di Perri, G.; Iardino, R.; Ippolito, G.; Marchetti, C. G.; Perno, F. C.; von Schloesser, F.; Viale, P.; Ceccherini-Silberstein, F.; Girardi, E.; Lo Caputo, S.; Puoti, M.; Andreoni, M.; Ammassari, A.; Balotta, C.; Bandera, A.; Bonfanti, P.; Bonora, S.; Borderi, M.; Calcagno, A.; Calza, L.; Capobianchi, R. M.; Cingolani, A.; Cinque, P.; De Luca, A.; Di Biagio, A.; Gori, A.; Guaraldi, G.; Lapadula, G.; Madeddu, G.; Maggiolo, F.; Marcotullio, S.; Monno, L.; Nozza, S.; Quiros Roldan, E.; Rossotti, R.; Rusconi, S.; Santoro, M. M.; Saracino, A.; Galli, L.; Lorenzini, P.; Rodano, A.; Shanyinde, M.; Carletti, F.; Carrara, S.; Di Caro, A.; Graziano, S.; Petrone, F.; Prota, G.; Quartu, S.; Truffa, S.; Giacometti, A.; Costantini, A.; Barocci, V.; Angarano, G.; Santoro, C.; Suardi, C.; Donati, V.; Verucchi, G.; Minardi, C.; Quirino, T.; Abeli, C.; Manconi, E. P.; Piano, P.; Cacopardo, B.; Celesia, B.; Vecchiet, J.; Falasca, K.; Pan, A.; Lorenzotti, S.; Sighinolfi, L.; Segala, D.; Vichi, F.; Cassola, G.; Viscoli, C.; Alessandrini, A.; Bobbio, N.; Mazzarello, G.; Mastroianni, C.; Belvisi, V.; Caramma, I.; Chiodera, A.; Milini, P.; Rizzardini, G.; Moioli, C. M.; Piolini, R.; Ridolfo, L. A.; Salpietro, S.; Tincati, C.; Puzzolante, C.; Abrescia, N.; Chirianni, A.; Borgia, G.; Orlando, R.; Bonadies, G.; Di Martino, F.; Gentile, I.; Maddaloni, L.; Cattelan, M. A.; Marinello, S.; Cascio, A.; Colomba, C.; Baldelli, F.; Schiaroli, E.; Parruti, G.; Sozio, F.; Magnani, G.; Ursitti, A. M.; Cristaudo, A.; Baldin, G.; Capozzi, M.; Cicalini, S.; Fontanelli Sulekova, L.; Iaiani, G.; Latini, A.; Mastrorosa, I.; Savinelli, S.; Vergori, A.; Cecchetto, M.; Viviani, F.; Bagella, P.; Rossetti, B.; Franco, A.; Fontana Del Vecchio, R.; Francisci, D.; Di Giuli, C.; Caramello, P.; Orofino, C. G.; Sciandra, M.; Bassetti, M.; Londero, A.; Pellizzer, G.; Manfrin, V.; Starnini, G.; Ialungo, A.; Dellamonica, P.; Bernard, E.; Courjon, J.; Cua, E.; De Salvador-Guillouet, F.; Durant, J.; Etienne, C.; Ferrando, S.; Mondain-Miton, V.; Naqvi, A.; Perbost, I.; Pillet, S.; Prouvost-Keller, B.; Pugliese, P.; Rio, V.; Risso, K.; Roger, M. P.; Aubert, V.; Bernasconi, E.; Ciuffi, A.; Dollenmaier, G.; Egger, M.; Elzi, L.; Fehr, J.; Fellay, J.; Gunthard, F. H.; Haerry, D.; Hasse, B.; Hirsch, H. H.; Hoffmann, M.; Hosli, I.; Kahlert, C.; Kaiser, L.; Keiser, O.; Klimkait, T.; Kouyos, D. R.; Kovari, H.; Ledergerber, B.; Martinetti, G.; Martinez de Tejada, B.; Marzolini, C.; Metzner, J. K.; Muller, N.; Nicca, D.; Pantaleo, G.; Paioni, P.; Rauch, A.; Rudin, C.; Speck, R.; Stockle, M.; Tarr, P.; Trkola, A.; Vernazza, P.; Wandeler, G.; Yerly, S.

doi:10.7326/M20-5226

Background: Immediate initiation of antiretroviral therapy (ART) regardless of CD4 cell count reduces risk for AIDS and non-AIDS-related events in asymptomatic, HIV-positive persons and is the standard of care. However, most HIV-positive persons initiate ART when their CD4 count decreases below 500 × 109 cells/L. Consequences of delayed ART on risk for non-AIDS-defining and AIDS-defining cancer, one of the most common reasons for death in HIV, are unclear. Objective: To estimate the long-term risk difference for cancer with the immediate ART strategy. Design: Multinational prospective cohort study. Setting: The D:A:D (Data collection on Adverse events of anti-HIV Drugs) study, which included HIV-positive persons from Europe, Australia, and the United States. Participants: 8318 HIV-positive persons with at least 1 measurement each of CD4 cell count and viral load while ART-naive (study period, 2006 to 2016). Measurements: The parametric g-formula was used, with adjustment for baseline and time-dependent confounders (CD4 cell count and viral load), to assess the 10-year risk for non-AIDS-defining and AIDS-defining cancer of immediate versus deferred (at CD4 counts < 350 and < 500 × 109 cells/L) ART initiation strategies. Results: During 64 021 person-years of follow-up, 231 cases of non-AIDS-defining cancer and 272 of AIDS-defining cancer occurred among HIV-positive persons with a median age of 36 years (interquartile range, 29 to 43 years). With immediate ART, the 10-year risk for non-AIDS-defining cancer was 2.97% (95% CI, 2.37% to 3.50%) and that for AIDS-defining cancer was 2.50% (CI, 2.37% to 3.38%). Compared with immediate ART initiation, the 10-year absolute risk differences when deferring ART to CD4 counts less than 500 × 109 cells/L and less than 350 × 109 cells/L were 0.12 percentage point (CI, -0.01 to 0.26 percentage point) and 0.29 percentage point (CI, -0.03 to 0.73 percentage point), respectively, for non-AIDS-defining cancer and 0.32 percentage point (CI, 0.21 to 0.44 percentage point) and 1.00 percentage point (CI, 0.67 to 1.44 percentage points), respectively, for AIDS-defining cancer. Limitation: Potential residual confounding due to observational study design. Conclusion: In this young cohort, effects of immediate ART on 10-year risk for cancer were small, and further supportive data are needed for non-AIDS-defining cancer. Primary Funding Source: Highly Active Antiretroviral Therapy Oversight Committee.