High-Yield Cyclotron Production of Metallic Radioisotopes for Nuclear Medicine

Il progetto LARAMED (LAboratoty of Radioisotopes for MEDicine), fondato presso i LNL-INFN, ha come scopo l’R&D per la produzione da ciclotrone di radioisotopi metallici convenzionali, come il Tc-99m (progetto TECHN-OSP, ed emergenti, come il Cu-67 (progetto COME), per uso medicale. L'obiettivo del mio dottorato di ricerca è stato lo sviluppo, ottimizzazione e automazione di sistemi di processamento dei target irraggiati al fine di estrarre, in alta resa e purezza, il radioisotopo (RI) di interesse, uno dei passaggi più critici nella produzione da ciclotrone dei RI per la medicina. La possibilità di un’ulteriore crisi di produzione da reattori nucleari di Mo-99, nuclide genitore nei generatori Mo-99/Tc-99m, è ancora uno scenario possibile. La produzione diretta di Tc-99m da ciclotrone per mezzo della reazione nucleare Mo-100(p,2n) sembra essere una soluzione alternativa affidabile. Nell’ambito del progetto TECHN-OSP è stata sviluppata una tecnologia in grado di rendere le radiofarmacie delle Medicine Nucleari, che ospitano un ciclotrone appropriato, indipendenti nella produzione di Tc-99m al fine di sopperire ad ogni eventuale carenza nell’approvvigionamento dei generatori. L’ottimizzazione della produzione ha previsto la progettazione di un target, lo sviluppo di un modulo automatico per il processamento del target e lo studio del recupero del materiale arricchito costituente il target stesso. In questa tesi sono descritti i test di produzione di Tc-99m, eseguiti in collaborazione con l'ospedale Sant'Orsola di Bologna, ed in particolare lo sviluppo di un modulo automatico di processamento del target. Nel corso del dottorato, ho avuto l'opportunità di collaborare con il gruppo di ricerca canadese al TRIUMF (Vancouver, CA), anch’esso coinvolto nell’ottimizzazione della produzione di Tc-99m da ciclotrone, contribuendo all'ottimizzazione e automazione delle procedure di dissoluzione e purificazione di Tc-99m da target di Mo-100. In questa tesi viene anche riportato un confronto tra i due sistemi di processamento target da me sviluppati, in Italia e in Canada. Parallelamente ho collaborato al progetto COME il cui obiettivo risiede nella valutazione dell'efficienza di produzione di Cu-67 da ciclotrone, RI particolarmente interessante per le sue applicazioni in “teranostica”. La produzione da ciclotrone su larga scala di questo RI è ancora un punto chiave scarsamente studiato. Al fine di definire la migliore via di produzione di Cu-67, abbiamo focalizzato l’attenzione su misure di sezioni d’urto inedite (target Zn-70, protoni incidenti di energie 35-70MeV). Essenziale per questo progetto è stato lo sviluppo di un processo altamente efficiente di separazione di Cu-67 dal target e dal Ga-67, coprodotto che, avendo le stesse linee γ del Cu-67, crea problemi nella determinazione dell'attività di Cu-67. La descrizione degli esperimenti, eseguita in collaborazione con ARRONAX, è riportata in questa tesi. Infine, le esigenze cliniche di una maggiore quantità di Ga-68, RI PET attualmente prodotto da generatore Ge-68/Ga-68, hanno spinto il gruppo di ricerca del TRIUMF a studiare la produzione di Ga-68 da ciclotrone a partire da un target liquido di Zn-68, al fine di migliorare la disponibilità di Ga-68 negli ospedali che ospitano un ciclotrone appropriato rendendoli produttori indipendenti. Poiché il problema principale che colpisce la produzione da target liquido è la contaminazione da metalli (es. Fe) provenienti dalla degradazione di alcuni componenti del corpo del target, è stata sviluppata una procedura di separazione e purificazione del Ga-68 da Zn e Fe. Lo scopo principale è quello di ottenere un prodotto finale adatto all’uso medico e di consentire la radio-marcatura di (Ga-68)-DOTATOC e studi di imaging in vivo con Ga-68 prodotto da ciclotrone.

The main purpose of LARAMED project (LAboratoty of Radioisotopes for MEDicine), founded at LNL-INFN, is the R&D on cyclotron production of conventional, such as Tc-99m (TECHN-OSP projects), and emerging, such as Cu-67 (COME project), metallic medical radioisotopes. The aim of my PhD has been the development, optimization and automation of post-irradiation target processing systems, enabling to recover in high yield highly pure radioisotopes (RI), one of the most critical steps in the RI cyclotron production. The possibility of a reactor-produced molybdenum-99 shortage, used as parent nuclide of in 99Mo/99m Tc generators, is still a potential scenario. The direct cyclotron-production of Tc-99m through the (p,2n) reaction on a Mo-100 target seemed to be a reliable solution. In the framework of TECHN-OSP project, a technology for enabling the in-hospital cyclotron self-production of Tc-99m, in order to afford the availability of the most used radiometal in diagnostic applications in case of shortages, has been developed. The Tc-99m cyclotron-production optimization included the design of a solid target, the development of an automatic module for target processing and enriched target material recovery study. In this thesis, the description of Tc-99m production experiments, performed in collaboration with the Sant’Orsola Hospital in Bologna, and the development of the automatic module for target processing, are well detailed. During my PhD I had the opportunity to collaborate with the Canadian research group at TRIUMF (Vancouver, CA), also working on Tc-99m cyclotron-production, by contributing at the optimization and automation of molybdenum target dissolution and purification procedure of cyclotron-produced Tc-99m. In this thesis a comparison between the two developed, Italian and Canadian, target processing setup is also reported. Alongside that, I have collaborated to COME project whose purpose is the evaluation of the cyclotron production efficiency of Cu-67, a particularly interesting RI for its application in “theranostics”. The large scale cyclotron-production of this RI is still a poorly studied key point. In order to define the Cu-67 best cyclotron-production route, we focused our attention on unknown cross-section measurement of nuclear reactions on a Zn-70 target (35-70MeV energy range). Essential for this project was the development and optimization of a high yield separation and purification procedure of Cu-67 from the Zn-70 bulk and the co-produced Ga-67 contaminant that, having the same γ-lines of Cu-67 (both decay to Zn-67 with similar half-lives), poses a serious issue for the determination of the activity of Cu-67. The description of the experiments, performed in collaboration with ARRONAX, is reported in this thesis. Finally, the clinical needs of larger amount of the PET radiometal generator-produced Ga-68 prompted TRIUMF Life Sciences division to investigate Ga-68 cyclotron-production from liquid target since it is based on the existing medical-cyclotron network and technology. This technique will improve the availability of Ga-68 in hospitals housing an appropriate cyclotron by making them independent self-producers. Since the major problem affecting liquid targets is the contamination with radioactive/stable metals (e.g. iron) coming from the dissolution of some material from vacuum isolation or target body components during the irradiation, a separation and purification procedure together with a semi-automatic system, particularly focused on the purification of Ga-68 from Zn and Fe, have been developed. The main purpose is to obtain a final product suitable for medical use and to enable radiolabeling and in-vivo imaging studies with cyclotron produced 68Ga-DOTATOC.