PRIN 2007 Varianti geniche coinvolte nei processi di lesione e riparazione tissutale

PREMESSE: Nell'ambito di PRIN 2001-2003 e 2004-2006 il nostro gruppo ha identificato alcune varianti geniche che favoriscono l'insorgere di lesioni tessutali prevalentemente di origine vascolare e infiammatoria, o che ne modulano la gravità e l'estensione. Più precisamente queste varianti sono state identificate in studi casi-controllo, dimostrando che la variante C282Y del gene HFE aumenta di circa 7 volte il rischio di sviluppare un'ulcera venosa, che la variante H63D del medesimo gene anticipa l'insorgere di questa patologia di almeno una decade, ed infine che le varianti polimorfiche del fattore XIII della coagulazione sono in grado di ridurre l'area di estensione di queste lesioni, agendo come fattori protettivi. E' possibile che altre varianti geniche abbiano un ruolo nei meccanismi di danno e di riparazione dei tessuti, sia nel campo delle ulcere venose, sia in altri tessuti affetti da malattie degenerative di origine vascolare e/o infiammatoria. SCOPI: l'aumentata conoscenza della fisiopatologia e dei meccanismi molecolari coinvolti nel danno tessutale, e i primi incoraggianti risultati derivanti da queste ricerche, ci spinge ad esplorare la presenza di altre varianti geniche che possono determinare una maggiore aggressività della noxa sui tessuti, o al contrario favorire la riparazione tissutale. Il significato di questi polimorfismi andrà verificato non solo nelle ulcere di origine venosa, che rappresentano un modello ideale di studio, sia per la loro frequenza sia per la loro superficialità che ne facilita gli studi bioptici, ma anche in altre situazioni ( ulcere dismetaboliche, autoimmunitarie, etc) o anche in altri tessuti, come le pareti arteriose dei pazienti arteriosclerotici e/o in emodialisi, e nei pazienti affetti da gravi malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla. Il punto di arrivo finale è di raccogliere tutti i polimorfismi che hanno dimostrato avere un ruolo significativo nel determinismo di una lesione tissutale di origine vascolare e/o infiammatoria in un unico strumento diagnostico e prognostico denominato micro-array per la diagnosi molecolare di marcatori genetici coinvolti nei processi di lesione tissutale in corso di malattie vascolari, degenerative ed infiammatorie. Questa ricerca, che appartiene al settore delle nanotecnologie potrebbe portare a sviluppare uno strumento diagnostico su base molecolare attualmente non esistente. METODI: Fase 1 verificare il significato di ulteriori varianti geniche nel determinismo e nella prognosi di lesioni di origine vascolare attraverso studi casi controllo, metodologicamente analoghi a quelli che ci hanno permesso di identificare il ruolo delle varianti geniche sopra descritte. I polimorfismi candidati a quest'indagine sono quelli delle metalloproteasi 9 e 12, dell'interleuchina 6, di altri polimorfismi correlati con il metabolismo del ferro come per esempio la ferroportina e il Tfr2, fattori in grado di aumentare il rilascio di ferro nei tessuti con conseguente generazione di radicali liberi ed incremento del danno tissutale. Fase 2 I polimorfismi genici che nella fase 1 hanno dimostrato un ruolo potenziale nel danno e nella riparazione tessutale andranno inseriti in un nuovo micro-array collegato ad una piattaforma tecnologica, aggiungendosi ai polimorfismi HFE e fattore XIII precedentemente identificati. Il nuovo strumento diagnostico permetterà pertanto di identificare contemporaneamente tutti i polimorfismi genici che nel corso delle ricerche precedenti e della fase 1 avranno dimostrato di avere un ruolo diagnostico e prognostico. RISULTATI ATTESI: ci attendiamo di identificare almeno altre 4-5 varianti geniche da aggiungere nel nuovo strumento diagnostico a quelle già identificate. Lo studio è totalmente fattibile poichè il Centro Malattie Vascolari dell'Università di Ferrara dispone già della piattaforma tecnologica Nanogen indispensabile per la progettazione e la realizzazione del nuovo micro-array. Il nuovo micro-array diverrebbe uno strumento diagnostico attualmente non esistente per: • Avviare programmi di prevenzione • Disporre di indici prognostici • Disporre di indicazioni terapeutiche