La fragilità è una sindrome geriatrica caratterizzata da ridotte riserve biologiche e aumentata vulnerabilità agli stressor, associata a declino funzionale, ospedalizzazione, disabilità e mortalità negli anziani. È strettamente correlata al rimodellamento immunitario legato all’età e all’infiammazione cronica di basso grado (inflammaging). Le infezioni acute rappresentano importanti stressor in questa popolazione, potendo accelerare il deterioramento clinico e influenzare negativamente le traiettorie di fragilità. I meccanismi epigenetici, tra cui metilazione globale del DNA e lunghezza telomerica leucocitaria, sono associati a invecchiamento biologico, stabilità genomica e immunosenescenza. Tuttavia, il loro ruolo nella fragilità in corso di infezione acuta nei pazienti anziani ospedalizzati rimane poco chiaro. Nell’ambito dello studio multicentrico INFRAGEN, questo lavoro ha investigato il contributo della lunghezza telomerica leucocitaria e della metilazione globale del DNA (LINE-1%) alla caratterizzazione della fragilità in pazienti anziani ospedalizzati per infezione acuta, esplorandone le associazioni con età cronologica, stato funzionale, gravità della fragilità, burden infiammatorio e differenze di sesso. Sono stati reclutati 260 pazienti, con campioni ematici disponibili in 187 soggetti di età ≥70 anni ricoverati presso quattro unità geriatriche italiane per patologie infettive acute. La fragilità è stata valutata al ricovero, alla dimissione e a tre mesi mediante Clinical Frailty Scale (CFS), Frailty Index (FI), attività di base e strumentali della vita quotidiana (bADL, iADL). I campioni ematici sono stati analizzati per metilazione di LINE-1, lunghezza telomerica leucocitaria e marker infiammatori correlati alla fragilità, tra cui proteina C-reattiva (CRP), rapporto neutrofili/linfociti (NLR) e piastrine/linfociti (PLR). Le analisi statistiche hanno incluso test descrittivi e inferenziali. La metilazione di LINE-1 ha mostrato una significativa correlazione inversa con l’età, soprattutto nelle donne, supportandone l’associazione con invecchiamento biologico e deriva epigenetica. La lunghezza telomerica non è risultata associata all’età cronologica, suggerendo una relazione più stretta con l’età biologica. È emersa una correlazione positiva tra metilazione di LINE-1 e lunghezza telomerica, suggerendo una regolazione coordinata della stabilità genomica e dell’invecchiamento cellulare. La metilazione di LINE-1 è risultata associata a maggiore fragilità negli uomini, mentre la lunghezza telomerica ha mostrato associazioni con la CFS, soprattutto nelle donne. Nei soggetti agli estremi dello spettro di fragilità, la metilazione ha mostrato associazioni più marcate con l’età, in particolare nelle donne resilienti. Sebbene non siano emerse associazioni dirette tra biomarcatori molecolari e marker infiammatori, CRP e PLR hanno mostrato correlazioni con gli indici di fragilità. Metilazione globale del DNA e lunghezza telomerica descrivono aspetti complementari dell’invecchiamento biologico, con LINE-1 quale marker più sensibile di vulnerabilità biologica e la lunghezza telomerica maggiormente correlata allo stato clinico-funzionale. Le differenze di sesso modulano significativamente tali associazioni, suggerendo meccanismi biologici distinti nelle traiettorie di fragilità. L’integrazione di marker molecolari, funzionali e infiammatori potrebbe migliorare stratificazione prognostica e gestione personalizzata dei pazienti anziani ospedalizzati.
Frailty is a geriatric syndrome characterized by reduced biological reserves and increased vulnerability to stressors and is a key determinant of functional decline, hospitalization, disability, and mortality in older adults. It is closely associated with age-related immune remodeling and chronic low-grade inflammation, commonly referred to as inflammaging. Acute infections represent stressors in this population and can accelerate clinical deterioration, negatively impacting frailty trajectories and recovery. Epigenetic mechanisms, including global DNA methylation and leukocyte telomere length, have been associated with biological aging, genomic stability, immunosenescence, and adverse clinical outcomes, functional decline, and reduced physiological resilience. However, their relationship with acute infection and progression of frailty in hospitalized older patients remains unclear. As part of the multicentre INFRAGEN study, this work investigated the contribution of leukocyte telomere length and global DNA methylation (LINE-1%) to the characterization of frailty in elderly patients hospitalized for acute infection, exploring their relationships with chronological age, functional status, frailty severity, inflammatory burden, and sex-related differences. A total of 260 patients were recruited, with blood samples available for analysis from 187 individuals aged 70 years and older admitted to four Italian geriatric units for acute infectious diseases. Frailty was assessed at admission, discharge, and three months after discharge using the Clinical Frailty Scale (CFS) and the Frailty Index (FI), along with basic and instrumental Activities of Daily Living (bADL, iADL). Blood samples were analyzed for LINE-1 methylation, a surrogate marker of global DNA methylation and genomic stability, leukocyte telomere length, and inflammatory markers associated with frailty-related biological processes, including C-reactive protein (CRP), neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR). Statistical analyses included descriptive and inferential tests to evaluate associations between molecular and clinical variables. LINE-1 methylation showed a significant inverse correlation with age, particularly in females, supporting its association with biological aging and epigenetic drift. Telomere length was not significantly associated with chronological age, suggesting a stronger relationship with biological rather than chronological aging. A positive correlation emerged between LINE-1 methylation and telomere length, suggesting coordinated regulation of genomic stability and cellular aging. LINE-1 methylation was associated with higher levels of frailty in males, while telomere length was correlated with CFS, particularly in females. In individuals at the extremes of the frailty spectrum, methylation showed stronger age-related associations, especially in resilient females, suggesting its potential role in identifying divergent aging trajectories. Although no direct associations emerged between molecular biomarkers and inflammatory markers, CRP and PLR were found to correlate with frailty indices, supporting the role of low-grade systemic inflammation in the development of frailty. Global DNA methylation and telomere length capture complementary aspects of biological aging, with LINE-1 methylation emerging as a more sensitive marker of biological vulnerability and telomere length closely related to clinical-functional status. Sex-related differences significantly modulate these associations, suggesting distinct biological mechanisms underlying frailty trajectories. Integrating molecular, functional and inflammatory markers could improve frailty stratification, prognostic assessment, and personalized management of hospitalized elderly patients. Ongoing longitudinal analyses will clarify the prognostic role of these biomarkers in frailty progression and long-term clinical trajectories.
Role of DNA methylation, telomere length and inflammation in determining frailty trajectories of hospitalized older patients.
TURATO, ELISA
2026
Abstract
La fragilità è una sindrome geriatrica caratterizzata da ridotte riserve biologiche e aumentata vulnerabilità agli stressor, associata a declino funzionale, ospedalizzazione, disabilità e mortalità negli anziani. È strettamente correlata al rimodellamento immunitario legato all’età e all’infiammazione cronica di basso grado (inflammaging). Le infezioni acute rappresentano importanti stressor in questa popolazione, potendo accelerare il deterioramento clinico e influenzare negativamente le traiettorie di fragilità. I meccanismi epigenetici, tra cui metilazione globale del DNA e lunghezza telomerica leucocitaria, sono associati a invecchiamento biologico, stabilità genomica e immunosenescenza. Tuttavia, il loro ruolo nella fragilità in corso di infezione acuta nei pazienti anziani ospedalizzati rimane poco chiaro. Nell’ambito dello studio multicentrico INFRAGEN, questo lavoro ha investigato il contributo della lunghezza telomerica leucocitaria e della metilazione globale del DNA (LINE-1%) alla caratterizzazione della fragilità in pazienti anziani ospedalizzati per infezione acuta, esplorandone le associazioni con età cronologica, stato funzionale, gravità della fragilità, burden infiammatorio e differenze di sesso. Sono stati reclutati 260 pazienti, con campioni ematici disponibili in 187 soggetti di età ≥70 anni ricoverati presso quattro unità geriatriche italiane per patologie infettive acute. La fragilità è stata valutata al ricovero, alla dimissione e a tre mesi mediante Clinical Frailty Scale (CFS), Frailty Index (FI), attività di base e strumentali della vita quotidiana (bADL, iADL). I campioni ematici sono stati analizzati per metilazione di LINE-1, lunghezza telomerica leucocitaria e marker infiammatori correlati alla fragilità, tra cui proteina C-reattiva (CRP), rapporto neutrofili/linfociti (NLR) e piastrine/linfociti (PLR). Le analisi statistiche hanno incluso test descrittivi e inferenziali. La metilazione di LINE-1 ha mostrato una significativa correlazione inversa con l’età, soprattutto nelle donne, supportandone l’associazione con invecchiamento biologico e deriva epigenetica. La lunghezza telomerica non è risultata associata all’età cronologica, suggerendo una relazione più stretta con l’età biologica. È emersa una correlazione positiva tra metilazione di LINE-1 e lunghezza telomerica, suggerendo una regolazione coordinata della stabilità genomica e dell’invecchiamento cellulare. La metilazione di LINE-1 è risultata associata a maggiore fragilità negli uomini, mentre la lunghezza telomerica ha mostrato associazioni con la CFS, soprattutto nelle donne. Nei soggetti agli estremi dello spettro di fragilità, la metilazione ha mostrato associazioni più marcate con l’età, in particolare nelle donne resilienti. Sebbene non siano emerse associazioni dirette tra biomarcatori molecolari e marker infiammatori, CRP e PLR hanno mostrato correlazioni con gli indici di fragilità. Metilazione globale del DNA e lunghezza telomerica descrivono aspetti complementari dell’invecchiamento biologico, con LINE-1 quale marker più sensibile di vulnerabilità biologica e la lunghezza telomerica maggiormente correlata allo stato clinico-funzionale. Le differenze di sesso modulano significativamente tali associazioni, suggerendo meccanismi biologici distinti nelle traiettorie di fragilità. L’integrazione di marker molecolari, funzionali e infiammatori potrebbe migliorare stratificazione prognostica e gestione personalizzata dei pazienti anziani ospedalizzati.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
