Development of Sustainable Methodologies for the Synthesis of Potential Bioactive Compounds: From Stereoselective (Heterogeneous) Organocatalysis to Radical Chemistry

Argomento di ricerca: Il mio dottorato di ricerca ha riguardato lo sviluppo di tre progetti distinti, volti allo sviluppo di metodologie sostenibili per la sintesi di molecole con potenziale attività biologica. Il tema comune è stato l’impiego di organocatalisi e fotocatalisi, con particolare attenzione volta all’immobilizzazione di organocatalizzatori chirali, per ottenere sistemi catalitici eterogenei più stabili, recuperabili e riutilizzabili. Il primo progetto ha riguardato l’immobilizzazione del catalizzatore mono(amidinico) di Johnston (MAM) 1,2 su polistirene, silice e nanoparticelle ibride silice–polistirene, applicandolo alla reazione aza-Henry asimmetrica. Questa trasformazione chimica consente di accedere direttamente a composti β-ammino nitroalifatici, intermedi chiave nella sintesi del Nutlin-3a, un inibitore cis-imidazolinico del complesso MDM2–p53 di importante attività antitumorale. Il secondo progetto ha esteso questa strategia sintetica alle reazioni tra nitrometani arilici e chetimine derivate dall’isatina, ottenendo ossindoli con centri stereogenici quaternari.3 I 3-ammino-2-ossindoli chirali rappresentano “scaffold molecolari privilegiati” nel drug discovery grazie alla loro versatilità strutturale e capacità di interagire con molteplici target biologici. Il terzo progetto, svolto durante il periodo di ricerca all’estero presso l’Università di Münster nel gruppo del Prof. Armido Studer, ha riguardato lo sviluppo di reazioni radicaliche a cascata di isocianuri arilici.4 In questo contesto, sono stati utilizzati radicali derivati da specie di tipo dicalcogenico, i quali si addizionano preferenzialmente alle unità alleniche, rispetto alle unità isocianuriche, hanno permesso di ottenere in maniera selettiva 3H-benzazepine, composti eterociclici rilevanti nella chimica farmaceutica. Metodologie: Le metodologie utilizzate in tutti i progetti includono ¹H/¹³C NMR, FT-IR, HRMS, SEM, X-ray su singolo cristallo (quando disponibile), e analisi elementare. Le enanto- e diastereoselettività sono state misurate tramite HPLC chirale. I protocolli sintetici e di purificazione sono stati ottimizzati per garantire riproducibilità, scalabilità e purezza analitica. Calcoli DFT hanno supportato le proposte meccanicistiche, fornendo informazioni sugli stati di transizione e sulla distribuzione dei prodotti. Nel primo progetto, i catalizzatori MAM eterogenei hanno dimostrato ottime prestazioni nella reazione di aza-Henry stereoselettiva, con rese fino al 95%, ee fino al 99% e diastereoselettività fino a 99:1. Il sistema PS-(S)-Pyr-MAM ha garantito la migliore combinazione di attività catalitica e riciclabilità, con perdite marginali di conversione (~5% per ciclo).2 Nel secondo progetto, sono stati ottenuti, per la prima volta, ossindoli enantio-arricchiti aventi centri stereogenici quaternari, tramite l’utilizzo di organocatalizzatori amidinici. I MAM omogenei hanno fornito rese fino al 95% ed ee fino al 96%, mentre le versioni eterogenee hanno mantenuto una buona attività con il vantaggio del riutilizzo (84% ee dopo sei cicli).3 Il terzo progetto ha permesso di sintetizzare una classe di composti di tipo 3H-benzazepinico, attraverso l’utilizzo di condizioni di reazione miti e fotocatalitiche. I calcoli DFT hanno razionalizzato il meccanismo di reazione, dimostrando come, utilizzando questi pattern radicalici, la reazione sia selettivamente portata alla formazione di questi composti rispetto alle chinoline, evidenziando nuove possibilità sintetiche per la costruzione di scaffold molecolari complessi e biologicamente rilevanti. Complessivamente, questo lavoro di tesi dimostra come la progettazione di organocatalizzatori chirali, la loro implementazione in fase eterogenea e l’esplorazione di reazioni radicaliche, possano fornire metodologie efficienti, selettive e sostenibili per la sintesi di target molecolari strutturalmente complessi di interesse farmaceutico.

Research subject: My PhD focused on three projects aimed at developing sustainable methodologies for the synthesis of molecules with potential biological activity. The common thread was the use of organocatalysis and photocatalysis, with emphasis on immobilizing chiral organocatalysts to operate under heterogeneous conditions, enabling easier recovery, reusability, and enhanced stability. The first project involved immobilizing Johnston’s mono(amidine) catalyst (MAM) 1,2 on polystyrene, silica, and hybrid silica–polystyrene nanoparticles, applied to the asymmetric aza-Henry reaction. This transformation provides direct access to β-amino nitroalkanes, intermediates efficiently converted into Nutlin-3a, a cis-imidazoline inhibitor of MDM2–p53 and an important anticancer lead. The second project extended this strategy to reactions between aryl nitromethanes and isatin-derived ketimines, affording oxindoles with quaternary stereocenters.3 Chiral 3-amino-2-oxindoles are recognized as privileged scaffolds in drug discovery due to their structural versatility and ability to engage diverse biological targets. The third project, conducted during a research stay at the University of Münster in Prof. Armido Studer’s group, explored radical cascade reactions of aryl isocyanides.4 Dichalcogenide-derived radicals preferentially attacked allene units rather than the isocyanide, providing access to novel 3H-benzazepines, heterocycles with broad biological activities and pharmaceutical potential. Methodology: Across all projects, catalysts and products were characterized by 1H/13C NMR, FT-IR, HRMS, SEM, single-crystal X-ray diffraction when available, and elemental analysis. Enantio- and diastereoselectivity were measured by chiral HPLC. Synthetic and purification protocols were optimized to ensure reproducibility, scalability, and analytical purity. DFT calculations complemented experimental work, supporting mechanistic hypotheses, providing insights into transition states, and rationalizing stereoselectivity and product distribution. Results and impact: In the first project, heterogeneous MAM catalysts were applied to the stereoselective aza-Henry reaction to produce β-amino nitroalkanes, key intermediates for Nutlin-3a, a cis-imidazoline anticancer agent targeting MDM2–p53. To overcome the limited recyclability and complex synthesis of homogeneous Benz-MAM catalysts, immobilized systems were developed. Polystyrene-supported PS-(S)-Pyr-MAM showed the best performance, delivering high yields (up to 95%), excellent enantioselectivity (up to 99%) and diastereoselectivity (up to 99:1), with promising recyclability and only minor loss in conversion (~5% per cycle).2 In the second project, biologically relevant enantioenriched oxindoles with quaternary stereocenters were synthesized for the first time using amidine organocatalysts. Homogeneous MAM afforded yields up to 95% and ee up to 96%, while heterogeneous variants gave nearly comparable results with the added benefit of reusability (84% ee after six cycles).3 The third project explored radical cascades of aryl isocyanides, where selenyl and telluryl radicals selectively attacked allene units. This enabled the synthesis of 3H-benzazepines under mild, scalable, and photochemical conditions. DFT calculations rationalized the selective formation of benzazepines over quinolines, highlighting a route to complex, pharmaceutically relevant scaffolds. Overall, these studies highlight how the design of chiral organocatalysts, their heterogeneous implementation, and the exploration of radical reactivity can provide valuable methodologies for the synthesis of pharmaceutically relevant, structurally complex targets.(1) Vara et al., J. Org. Chem., 2014; (2) Toldo et al., Adv. Synth. Catal., 2025; (3) Toldo et al., J. Org. Chem., 2025; (4) Drennhaus et al., Org. Lett., 2025.