Neural control of movement: translational perspectives on atypical development

La presente tesi illustra i principali risultati da me ottenuti durante il mio dottorato nel campo delle basi neurali del controllo motorio e delle relative alterazioni nei disturbi del neurosviluppo, con particolare attenzione al disturbo dello spettro autistico (ASD). L'ASD è caratterizzato da problematiche sensoriomotorie associate difficoltà socio-cognitive. Durante il mio dottorato, ho contribuito a questo campo di ricerca dimostrando che i bambini con ASD controllano i gradi di libertà (DoF) del sistema motorio con maggiore difficoltà rispetto ai loro coetanei con sviluppo tipico (TD). I bambini con ASD controllano i DoF in modo frammentato, invece di combinarli linearmente tra loro, secondo pattern di coattivazione comunemente noti come sinergie motorie. L’utilizzo di uno stile di controllo dei DoF più frammentato potrebbe impoverire il repertorio motorio del bambino e renderlo meno flessibile alle esigenze comportamentali. Allo stesso tempo, la compromissione delle sinergie motorie potrebbe influire sulla codifica delle azioni eseguite da altre persone. Ciò potrebbe spiegare il legame tra i problemi sensoriomotori e i sintomi socio-cognitivi nell'ASD, ipotizzato in precedenza. Nello stesso lavoro, ho dimostrato l’efficacia dell'analisi quantitativa della cinematica del movimento per una diagnosi precoce. Questo approccio potrebbe favorire interventi precoci nei bambini a rischio di ASD, come i fratelli dei bambini affetti, che hanno un rischio aumentato rispetto alla popolazione generale. Come parte della mia ricerca di dottorato, ho anche indagato la neurobiologia dell'ASD (e le difficoltà nel controllo sensorimotorio che ne scaturiscono) mediante la stimolazione magnetica transcranica (TMS), concentrandomi sull'ipotesi dello squilibrio eccitatorio/inibitorio (E/I). Nell'ASD, i circuiti cerebrali sono ipereccitabili a causa di un'alterata trasmissione inibitoria. Partendo da questa premessa, ho confrontato il cosiddetto cortical silent period (CSP) nei bambini con ASD, nei bambini con paralisi cerebrale infantile unilaterale e nei bambini TD. Sebbene la raccolta dei dati sia ancora in corso, i risultati preliminari mostrano che il CSP è leggermente più breve nei bambini con ASD, soprattutto in quelli con sintomi più gravi. Questi risultati dovranno essere consolidati con un campione più ampio. Se confermati, dimostreranno la possibilità di rilevare uno squilibrio E/I nei bambini con ASD mediante un approccio sicuro, indolore e non invasivo basato sulla TMS. È importante sottolineare che la possibilità di utilizzare la TMS nell'ASD suggerisce che questa tecnica potrebbe essere utile anche per comprendere altri disturbi del neurosviluppo. Tra questi, di particolare interesse è il developmental coordination disorder (DCD). Il razionale per l'applicazione della TMS in questo contesto è discusso nella tesi. L'ultimo argomento che ho affrontato durante il mio dottorato riguarda la natura “multiscala” dei movimenti volontari. Inscritti nella loro struttura macroscopica, i movimenti volontari presentano oscillazioni microscopiche di frequenza specifica, come i “submovements” (o “movement intermittency”, ~2 Hz) e il tremore fisiologico (~8 Hz). Utilizzando la TMS ho dimostrato che durante i movimenti volontari l'eccitabilità corticospinale è soggetta a modulazione in rapporto alle componenti macroscopiche e microscopiche rilevabili nell'output motorio. A differenza delle oscillazioni presenti nell'output motorio, che hanno ampiezze molto diverse a ciascuna scala temporale, l’ampiezza della modulazione osservata nell’eccitabilità corticospinale è invariante rispetto alla scala. Oltre a indicare una nuova proprietà dell'eccitabilità corticospinale, questi risultati aprono possibilità innovative per studi futuri su pazienti con patologie neurologiche e potrebbero fornire nuove indicazioni sulle difficoltà sensoriomotorie nei disturbi del neurosviluppo.

This thesis presents a collection of studies outlining the main findings of my PhD research on various topics related to the neural control of movement and its alterations in neurodevelopmental disorders, with a particular focus on Autism Spectrum Disorder (ASD). ASD is characterised by sensorimotor difficulties that are associated with (more apparent) socio-cognitive difficulties typical of this condition. During my PhD, I contributed to this field of research by demonstrating that, among other motor impairments, children with ASD are less capable than typically developing (TD) peers of controlling motor Degrees of Freedom (DoF) through linear combination of co-activation patterns, commonly known as motor synergies. In contrast, children with ASD control motor DoF in a more fractioned – rather than synergistic – manner. This result offers a new perspective on sensorimotor impairments in ASD. Indeed, using a more fragmented style of DoF control might lead to impoverished and poorly flexible motor repertoire. At the same time, impaired motor synergies might impact the encoding of actions observed in other individuals. In turn, this might help explain the link between sensorimotor problems and socio-cognitive symptoms in ASD that has been envisioned in previous research. In the same work, I demonstrated that quantitative analysis of movement kinematics in ASD is a feasible and effective tool for early diagnosis. Importantly, this approach might boost early interventions in children at risk for ASD, such as siblings of affected children, who carry an increased risk for ASD compared to the general population. As part of my PhD research, I also investigated the neurobiology of ASD (and the related sensorimotor impairments) by means of Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), with a focus on the excitatory/inhibitory (E/I) imbalance hypothesis. In ASD, brain circuits are subject to hyperexcitability due to altered inhibitory transmission. Moving from this background, I compared the duration of the so-called Cortical Silent Period (CSP) in children with ASD, children with unilateral cerebral palsy and TD children. While data collection is still ongoing, the preliminary results show that the CSP is slightly shorter in children with ASD, especially in those with more severe symptoms. These results will need to be consolidated with a larger sample size. If confirmed, they will argue in favour of the possibility that E/I imbalance can be detected in children with ASD by means of a safe, painless and non-invasive approach based on TMS. Importantly, the feasibility of TMS in ASD suggests that this technique might be useful to understand also other neurodevelopmental disorders. Among these, one of particular interest is Developmental Coordination Disorder (DCD). The rationale for applying TMS in this condition is discussed in the thesis. The last topic that I dealt with during my PhD is the multiscale nature of voluntary movements. As a matter of facts, engraved in their macroscopic, overtly apparent structure, voluntary movements feature microscopic oscillations clustered within distinct frequency bands, such as submovements (or movement intermittency, ~2 Hz) and physiological tremor (~8 Hz). Using TMS, I demonstrated that, during voluntary movements, corticospinal excitability exhibits changes coupled with both macroscopic and microscopic components of the motor output. Remarkably, these changes in corticospinal excitability are scale-invariant, unlike motor output variations having widely different amplitude across timescales. In addition to point at a novel property of corticospinal excitability, these results open possibilities for future research in patients with neurological conditions and could bring new insights into sensorimotor impairments in neurodevelopmental disorders.