Development of New Catalytic Heterogeneous Processes in Organic Synthesis under Batch and Flow Conditions

La catalisi eterogenea è il fulcro della chimica sintetica moderna, grazie al suo significativo impatto sulla ricerca sia accademica che industriale. In particolare, l’impiego di catalizzatori eterogenei per lo sviluppo di nuovi di processi efficienti e sostenibili avviene in virtù delle caratteristiche dei catalizzatori eterogenei quali basso costo, alta conversione e selettività del prodotto, insieme all’intrinseca riciclabilità degli stessi e alla loro adattabilità a processi in condizioni di flusso continuo. Nel presente elaborato di tesi vengono delineati lo studio e lo sviluppo di processi eterogenei innovativi rilevanti nell’ambito della sintesi organica, con particolare approfondimento su organocatalisi eterogenea e catalizzatori acidi inorganici solidi applicati in processi di valorizzazione di biomassa e nella sintesi di molecole ad elevato interesse farmaceutico (API). In questo contesto, viene descritto un nuovo protocollo organocatalitico e altamente regioselettivo per la sintesi di esteri del diolo bio-based isosorbide. Il processo è incentrato sulla catalisi da carbeni N-eterociclici (NHC) e permette l’ottenimento di derivati eso (2-OH) e endo (5-OH) monoacil-isosorbide (MAI). La strategia eso-selettiva è stata trasposta con successo in fase eterogenea e applicata ad un processo a flusso continuo, attraverso la fabbricazione e l’utilizzo a lungo termine di un mesoreattore a letto fisso. In particolare, la versione in polistirene dell'NHC selezionato ha mostrato un'attività catalitica paragonabile a quella della controparte omogenea sia in termini di efficienza di conversione (TON = 108) che di regioselettività (eso/endo fino a 5,3). Tale processo di flusso continuo è stato applicato per la produzione di 2-benzoil-IS (IS-5MN) che è l'intermedio chiave nella sintesi del vasodilatatore commerciale isosorbide-5-mononitrato. Successivamente, lo studio di organocatalisi eterogenea è prosegue con lo sviluppo di nuovo protocollo regiodivergente promosso da NHC per la sintesi di imidati eso ed endo di isosorbide. Il Catalizzatore NHC immobilizzato su supporto solido è stato applicato in in condizioni eterogenee, mostrando una soddisfacente selettività verso exo-MII (exo / endo = 3,8). Nel complesso, la metodologia presentata ha fornito una libreria varia di prodotti ad alto valore aggiunto con potenziali applicazioni in diversi campi. In seguito, l’argomento di imobilizzazione di organocatalizzatori su supporti solidi viene ulteriormente approfondito presentando la prima strategia per l'immobilizzazione di ciclopropenimmine chirali, quali catalizzatori bifunzionali superbasi di Brønsted. 2,3-bisaminociclopropenimina supportata su silice è stata utilizzata come catalizzatore nel processo in flusso continuo per la reazione di addizione di Michael enantioselettiva fra glicinimmina e diversi accettori di Michael, ottenendo ottimi risultati in termini di conversione ed enantioselettività. La seconda parte della tesi riguarda l’applicazione di solidi acidi inorganici come catalizzatori eterogenei per processi di valorizzazione di bio-massa e produzione di molecole di interesse farmaceutico. Inizialmente, viene presentato uno studio che combina l’impego sinergico si tecniche diverse, tra cui analisi elementare, assorbimento di azoto e BJH, rilassamento e diffusione NMR, per studiare la disattivazione di SBA-15-pr-SO3H con diversa porosità durante la reazione di alcolisi catalizzata da acido di Brønsted di furfuryl alcohol (FOL) a levulinato di etile (EL). La disattivazione del catalizzatore è stata razionalizzata tramite la lo studio della formazione e diffusione di umine all’interno dei pori del catalizzatore in dipendenza alla grandezza dei pori stessi Infine viene descritto lo sviluppo di un efficiente processo in flusso per la sintesi di N-eterocicli in reattore a letto fisso tramite reazione diretta di eteri ciclici o furani con ammine primarie catalizzata da silice-allumina amorfa

Heterogeneous catalysis is the core of synthetic chemistry, with a significant impact on modern academic and industrial research. The excellent capabilities of accelerating the rate of reactions with low cost, high conversion, and product selectivity, along with the intrinsic recyclability nature of heterogeneous catalysts and their adaptability to continuous flow conditions enable their application in the development of efficient and sustainable processes. In this thesis the development and study of new heterogeneous protocols in organic synthesis are outlined, focusing on heterogeneous organocatalysis and solid inorganic acid catalysts applied in biomass valorisation process and APIs synthesis. In this context, an unprecedent N-heterocyclic carbene (NHC)-organocatalyzed fully regiodivergent protocol to access exo (2‐OH) and endo (5‐OH) monoacyl-isosorbides (MAIs) esters is described. Exo-selective strategy was successfully transferred into heterogeneous phase and applied to continuous-flow catalysis, through the fabrication and long-term operation of the corresponding packed-bed mesoreactor. In particular, the polystyrene-supported version of the selected NHC showed a catalytic activity comparable to that of the homogeneous counterpart in terms of both conversion efficiency (turnover number = 108) and regioselectivity (exo/endo up to 5.3). Our strategy in continuous flow conditions was successfully applied for the production of 2-benzoyl-IS (IS-5MN) which is the key intermediate in the synthesis of the commercial vasodilator isosorbide-5-mononitrate. Following, a novel N‐heterocyclic carbene (NHC)‐promoted regiodivergent protocol for exo (2‐OH) and endo (5‐OH) isosorbide (IS) imidates synthesis is also described. The employment of an immobilized‐NHC under heterogeneous conditions was assessed, showing satisfactory selectivity towards exo ‐MIIs (exo / endo = 3.8). Overall, the methodology presented provided an unprecedented collection of high value‐added products with potential applications in different fields. Following the imobilisation of organocatalysts onto solid supports, an unprecedented strategy for the immobilization of chiral 2,3-bisaminocyclopropenium salt (pre-catalyst) onto polystyrene and silica supports is presented together with a suitable procedure for the conversion into the corresponding cyclopropenimine Brønsted superbase bifunctional catalysts.The preferred silica-supported cyclopropenimine behaved very similarly to the soluble counterpart in the Michael addition reaction of glycine imine with different Michael acceptors (48-92% yield; 60-98% ee) and it could be utilized for the first time as packing material for the fabrication of fixed-bed mesoreactors (pressure-resistant stainless-steel columns). Continuous-flow experiments were performed with satisfactory long-term stability (24 h on stream) with unaltered conversion efficiency and enantioselectivity. Regarding the application of solid acid inorganic catalysts to bio-mass valorisation protocols, a study that combines techniques, including elemental analysis, nitrogen sorption and BJH, with NMR relaxation and diffusion techniques to study deactivation of SBA-15-pr-SO3H is presented. Combined, they shed light on and rationalise heterogeneous catalyst deactivation from humins deposition during Brønsted-acid catalysed alcoholysis of FOL to ethyl levulinate (EL) mediated by a series of SBA-15-pr-SO3H catalysts with tuned mesopore size. Finally, the synthesis in contnous flow conditions in a packed bed reactor of a wide range of N-substituted pyrrolidines, piperidines, and pyrroles, was proposed by the direct reaction of cyclic ethers or furans with primary amines over amorphous silica-alumina (ASA) as simple and readily available catalyst. The synthesis of 1-(4-bromo-2-fluorobenzyl)pyrrolidine, a key intermediate in the preparation of a histamine H3 receptor antagonist, was demonstrated.