Dissecting the role of mitochondrial Ca2+ signaling in cancer cell migration and progression

Tumor metastasis represent the primary cause of cancer morbidity and mortality thus highlighting the importance to find new therapeutic strategies to eradicate this process. Calcium (Ca2+) is one of the crucial signalings that modulate various cellular functions. The dysregulation of Ca2+ homeostasis has been suggested as a significant event in driving the expression of malignant phenotypes. Cell migration is a prerequisite for tumor metastasis enabling cancer cells to disseminate from their original site. During cell migration, the spatio-temporally organization of intracellular Ca2+ provides a rapid and robust way for the activation of signaling components that play a central role in cytoskeletal reorganization, traction force generation, and focal adhesion dynamics. However, while the role of cytosolic Ca2+ in cell migration is well established, the functional role of mitochondrial Ca2+ and dynamics has only emerged recently. Thanks to the identification of the genetic component of the mitochondrial Ca2+ uniporter (MCU), the role of mitochondrial Ca2+ homeostasis in cell migration can be directly examined. In this study, we address the hypothesis that MCU and mitochondrial Ca2+ signaling are pivotal for cell movement and have a decisive role in the initial steps of the metastatic process. For this purpose, we have developed an in vitro model of single-cell imaging that allowed us to simultaneously monitor mitochondrial Ca2+ levels and cell migration in order to analyze Ca2+ variations in metastatic and in non-metastatic cancer cells. We observed that actively migrating cancer cells require a robust transient mitochondrial Ca2+ uptake and high mitochondrial membrane potential in order to migrate. Moreover, remarkable variations in basal mitochondrial Ca2+ levels have been detected between migrating and non-migrating cancer cells. Notably, MCU silencing led to a significant decrease in mitochondrial Ca2+ uptake and markedly impaired the migration ability of NCI-H460 lung cancer cells. In conclusion, these approaches highlight the fundamental role of mitochondrial Ca2+ homeostasis in cell migration, thus targeting altered calcium signaling during the course of tumorigenesis could be a promising therapeutic approach to limit or block metastasis.

Le metastasi rappresentano la principale causa di mortalità correlata al cancro. Si evidenzia dunque l’importanza di identificare i processi biologici e le componenti molecolari chiave per prevenire e controllarne la progressione. Il segnale calcio (Ca2+) gioca un ruolo fondamentale nel modulare diverse funzioni cellulari come contrazione muscolare, mobilità cellulare, fertilità, proliferazione e apoptosi. La deregolazione dell’omeostasi di questo ione è correlata a diverse patologie tra cui il cancro. La migrazione cellulare rappresenta un aspetto cruciale del processo metastatico in quanto permette alle cellule tumorali di diffondersi dalla sede del tumore primario e colonizzare sedi più o meno distanti da esso. Durante la migrazione cellulare, l’organizzazione spazio-temporale del Ca2+ intracellulare garantisce una rapida ed effettiva attivazione delle componenti di segnalazione che giocano un ruolo centrale nella motilità cellulare. Infatti, mentre il ruolo del Ca2+ citosolico nella migrazione è ben noto, il ruolo funzionale del calcio mitocondriale e le sue dinamiche sono emerse solo recentemente. Pertanto, l’ipotesi di questo studio sostiene che MCU e la segnalazione del Ca2+ mitocondriale siano fondamentali per il movimento cellulare e abbiano un ruolo decisivo nelle fasi iniziali del processo metastatico. A questo scopo, abbiamo sviluppato un modello sperimentale di imaging cellulare in vitro che ha permesso di monitorare simultaneamente i livelli di Ca2+ mitocondriale e la migrazione cellulare per analizzare le variazioni di Ca2+ nelle cellule tumorali metastatiche e non. Abbiamo osservato che le cellule tumorali che migrano attivamente richiedono un robusto assorbimento di Ca2+ mitocondriale e un elevato potenziale di membrana mitocondriale per poter migrare efficientemente. Notevoli variazioni nei livelli di Ca2+ mitocondriale basale sono state rilevate tra le cellule tumorali migranti e non. In particolare, il silenziamento di MCU ha portato a una significativa diminuzione dell’assorbimento di Ca2+ mitocondriale compromettendo notevolmente la capacità di migrazione delle cellule di carcinoma polmonare NCI-H460. Tali approcci evidenziano il ruolo fondamentale del Ca2+ mitocondriale nella migrazione cellulare. Pertanto, avere come target la segnalazione alterata del calcio nel corso della tumorigenesi potrebbe essere un approccio terapeutico promettente per limitare o bloccare le metastasi.