Metformin inhibits Malignant Pleural Mesothelioma cell proliferation and induces apoptosis in MPM cells by targeting Notch-1

Il Mesotelioma Maligno della Pleura (MMP) è una forma tumorale rara, ma molto aggressiva, con un’incidenza crescente che varia in maniera significativa tra i vari paesi di tutto il mondo. Ad oggi, l’MMP è maggiormente associate all’esposizione di amianto che rappresenta il fattore eziologico predominante e ben documentato, con circa il 70% dei casi di MMP, con un tempo di esposizione in media superiore ai 40 anni. Sebbene il rischio maggiore è l’esposizione ambientale all’amianto e l’erionite, riconosciti come la causa dell’MMP, il possibile ruolo di altri cofattori, come l’infezione virale, le mutazioni genetiche e l’esposizione alle radiazioni, sono ancora dibattute. L’MMP, nella sua prima fase, non presenta alcun segno clinic, con una diagnosi che possibile soltanto nelle fasi avanzate e già compromettenti. Approcci terapeutici standard includono la chirurgia, la chemio- e radioterapia. Ricerche precliniche e cliniche stanno facendo grandi passi in Avanti nel campo dell’MMP, identificando nuovi biomarcatori e approcci terapeutici innovativi. Il pathway di Notch è meccanismo molecolare di segnalazione altamente tra le specie conservato coinvolto in molti processi cellulari evolutivi. In vitro le proteine Notch 1-4 sono coinvolte nel processo di trasformazione di differenti sottotipi cellulari, mentre in vivo sono importanti cofattori nell’insorgenza/progression tumorale, incluso l’MMP. La metformina è il farmaco utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la metformina può inibire la proliferazione cellulare di una grande varietà di tumori, con un crescente numero di trial clinici in corso sull’attività antitumorale della metformina. 2 Sulla base di questo, sono stati indagati gli effetti anti-neoplastici della metformina nell’MMP con il potenziale coinvolgimento del pathway di Notch nel suo maccanismo di azione. Nello specifico, è stato mostrato che le cellule dell’MMP hanno elevati livelli di attivazione di Notch-1 rispetto alle cellule normali di mesotelio (HM). Tuttavia, il trattamento con metformina ha indotto l’inibizione della proliferazione delle cellule dell’MMP, con un’importante induzione del processo apoptotico e la riduzione dei livelli di attivazione del pathway di Notch-1. Nel modello di studio del mesotelioma, la metformina agisce come un farmaco anti-neoplastico bersagliando la proteina Notch-1. Questi risultati forniscono nuove informazioni sul ruolo di Notch-1 nell’MMP e suggeriscono che gli effetti cellulari e molecolari della metformina sull’MMP possono essere utili ai fini del trattamento di questa fatale patologia. Ulteriori studi relativi al meccanismo molecolare d’azione della metformina sul pathway di Notch potrebbero potenziare l’efficacia e dunque il suo utilizzo clinico come agente anti-neoplastico.

Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) is a rare, but aggressive form of cancer, with an increasing incidence that varies significantly within and among different countries throughout the world. To date, MPM is mostly associated with occupational asbestos exposure that represents the predominant and well-documented etiological factor, with approximately 70% of cases of MPM, with the exposure time to asbestos, on average greater than forty years. Although the main risk of the environmental exposure to carcinogens, such as asbestos and erionite, is recognized as a cause of MPM, the possible role of other co-factors, such as viral infection, genetic mutations and radiation exposure, is still debated. MPM arises during its early phase without clinical signs, with the diagnosis at advanced stages. Standard clinical therapeutic approaches include surgery, chemo- and radio-therapies. Preclinical and clinical research are making great strides in the field of this deadly disease, identifying new biomarkers and innovative therapeutic approaches. Notch signaling pathway is a cell signaling mechanism well-conserved through evolution involved in many cellular processes during the development and in postnatal life. In vitro Notch 1-4 proteins are involved in the transformation of different cell histological subtypes, whereas in vivo they are important co-factors in tumor onset/progression, including MPM. Metformin is the first-line drug used to treat type 2 diabetes mellitus (T2DM). In vitro and in vivo studies have demonstrated that it may also inhibit the proliferation of a variety of tumor cells, with an increasing number of ongoing clinical trials on the antitumor activity of metformin for the treatment of cancer. On this ground, the anti-neoplastic effects of metformin in the MPM with the potential involvement of Notch-1 signaling pathway in the mechanism of action of this drug were investigated. Specifically, here I show that MPM cells have elevated Notch-1 activation levels compared with human pleural mesothelial (HM) cells. Furthermore, after treatment with metformin, MPM cell proliferation was inhibited, the apoptotic process was enhanced and Notch-1 was inhibited. Thus, in this mesothelioma model of study, metformin may act as an anti-neoplastic drug by targeting Notch-1 protein. 2 These results provide new insight into the role of Notch-1 in MPM and suggest that metformin by downregulating Notch-1 may be useful for the treatment of this fatal disease. Further studies related to the molecular mechanism of action of metformin on the Notch-1 signaling pathway could lead to the clinical use of this drug as anti-neoplastic agent.