New role of tumor suppressor PML in the control of the NLRP3-dependent tumor growth

Promyelocytic leukemia protein (PML) è una proteina a più sfaccettature, che può essere presente a livello nucleare, dove svolge ruoli chiave nella crescita del tumore, modulando un ampio numero di attività cellulari, tra cui soppressione tumorale, risposte antivirali e anti-batteriche. Tra le sue numerose funzioni, PML può anche localizzarsi nei siti di contatto tra reticolo endoplasmico e mitocondri (MAM) dove può controllare diverse funzioni come il trasferimento di calcio nei mitocondri, la produzione di ROS, l'apoptosi e l'autofagia. Recentemente, è stato dimostrato come le MAM possano fungere da piattaforma per la formazione dell'inflammasoma più ampiamente caratterizzato, il cosiddetto NLRP3. A riposo, la proteina NLRP3 risiede a livello del reticolo endoplasmico, mentre al momento dell'attivazione dell'infiammazione, sia NLRP3 che la proteina adattatrice ASC si ridistribuiscono alle MAM per consentire la formazione dell'inflammasoma. Qui abbiamo scoperto che la down-regolazione di PML a livello dell’ospite può guidare una risposta immunitaria che è in grado di peggiorare lo sviluppo tumorale anziché migliorarlo, aumentando il processo di rilascio di IL-1β. In particolare, abbiamo scoperto che esiste un crosstalk tra PML e l'inflammasoma NLRP3 nei compartimenti ER / MAM e abbiamo dimostrato come questa via molecolare nell'ospite possa avere un impatto sullo sviluppo del cancro. Inoltre, abbiamo rivelato che l’inibizione genetica o farmacologica dell'inflammasoma NLRP3 e di uno dei suoi attivatori, il recettore P2X7, ha il vantaggio di bloccare il rilascio di IL-1β in uno microambiente PML KO, riducendo la crescita del tumore. È noto che anche le terapie anti-cancro, come radio e chemioterapia, sono in grado di scatenare una risposta immunitaria. La ricerca tradizionale sulla radioterapia (RT) si è sempre concentrata sul giusto equilibrio tra aumento delle dosi solo sul volume target e riduzione della zona di trattamento per risparmiare i tessuti sani. Tuttavia, le radiazioni interagiscono attivamente con il sistema immunitario dell'ospite contribuendo fortemente a limitare la progressione del tumore. Ci sono diversi risultati che dimostrano come l'infiammazione causata da RT è correlata all'attivazione dell'inflammasoma che determina un aumento di interleuchine (IL): IL-1β e IL-18. In questo studio abbiamo dimostrato come basse dosi di RT inducono un'iperattivazione dell'inflammasoma NLRP3 attraverso un alto rilascio di IL-1 nel microambiente in assenza di PML. Sebbene IL- possa avere un potente effetto stimolante sulla risposta immunitaria, può anche stimolare la crescita del tumore. L'inibizione dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 potrebbe migliorare l'efficacia dei protocolli RT in un microambiente iper-infiammato limitando i possibili effetti collaterali indesiderati che consistono nella promozione della crescita del tumore.

Promyelocytic Leukemia Protein (PML) is a multi-faceted protein, that can be present at nuclear level, where it plays pivotal roles in tumor growth, modulating a wide number of cell activities, including tumor suppression, anti-viral and anti-bacterial responses. Among its very numerous functions, PML can also localize to the ER-mitochondria contact sites (MAMs) where it can control several functions such as the transfer of calcium into the mitochondria, ROS production, apoptosis and autophagy. Recently, MAMs have been shown to function as a platform for inflammatory signaling regulated by the most widely characterized inflammasome, so-called NLRP3. At rest, the NLRP3 protein resides at the ER, whereas upon inflammation activation, both NLRP3 and its adaptor ASC redistribute to MAMs to permit inflammasome formation. Here we discover that the down-regulation of the tumor suppressor PML at the host level can drive an immune response that is able to worsen cancer instead of ameliorate it, enhancing the process of IL-1β release. In particular, we found that the crosstalk between PML and the NLRP3 inflammasome at the ER/MAMs compartments exist and we demonstrated how this molecular pathway in the host could impact cancer development. Furthermore, we revealed that genetic or pharmacological manipulation of NLRP3-inflammasome and of one of its activator, the P2X7 receptor, have the benefit of blocking the release of IL-1β in a PML KO background, reducing tumor growth. It is well known that even anti-cancer therapies, like radio- and chemotherapy, are able to trigger an immune response. Traditional research on radiotherapy (RT) is focused on increasing treatment doses to target volume and reducing treatment fields to spare healthy tissues. However, radiations interact actively with host’s immune system contributing strongly to limit tumor progression. There is some evidence that RT inflammation is related to activation of inflammasome determining an increase of interleukins (IL): IL-1β and IL-18. We demonstrate that low doses of RT induces a hyper-activation of NLRP3 inflammasome through a high IL-1 release in the microenvironment in absence of PML. Although IL-1 can have a potent stimulatory effect on immune response, it can also stimulate the tumor growth. Inhibiting NLRP3 inflammasome activation improve the efficacy of RT protocols in a hyper-inflamed microenvironment by limiting the possible undesirable side effects consisting in the promotion of tumor growth.