The Chronic Challenge: Strategies to Improve Biocompatibility and Performance of Implanted Neural Devices.

Il termine inglese neural device o interface si riferisce ad un dispositivo capace di creare una connessione diretta e bidirezionale con il sistema nervoso centrale. Tale dispositivo è generalmente rappresentato da uno o più elettrodi, in grado dunque di trasmettere e/o ricevere specifici segnali neuronali, posti a diretto contatto con il tessuto nervoso. In ambito clinico, l’utilizzo di elettrodi intracorticali connessi a neuroprotesi potrebbe avere un forte impatto positivo sulla qualità della vita di numerose persone colpite da neuropatologie, fornendo ad esempio un importante supporto a soggetti con disabilità. Tuttavia, l’utilizzo di tali dispositivi che permettono la stimolazione o registrazione cronica in pazienti umani è attualmente limitata da una serie di problematiche che causano nel tempo il danneggiamento sia del tessuto neuronale sia del dispositivo stesso. In particolare, la reazione infiammatoria evocata dalla presenza di un corpo estraneo all’interno del tessuto cerebrale viene considerata una delle principali cause del fallimento nell’utilizzo di elettrodi intracorticali. Negli ultimi anni, diversi approcci sono stati adottati per fronteggiare l’instaurarsi della risposta infiammatoria cronica e per migliorare la qualità del segnale acquisito. Da un lato, la ricerca nell’ambito della scienza dei materiali mira allo sviluppo di microelettrodi sempre più conformi alla natura stessa del tessuto neuronale, con un ridotto grado di invasività sia dal punto di vista geometrico che dimensionale. D’altro lato, l’utilizzo di strategie “bioattive” si propone di limitare direttamente i cambiamenti che si verificano all'interfaccia elettrodo/tessuto. Un continuo studio volto a migliorare la stabilità e la biocompatibilià dei materiali utilizzati per la creazione di interfacce neurali è dunque di fondamentale importanza. La seguente tesi è strutturata come segue: l’Introduzione fornisce una panoramica dei tradizionali dispositivi neurali attualmente in uso così come una descrizione dettagliata del meccanismo alla base della risposta infiammatoria e dei fenomeni responsabili del fallimento nell’utilizzo cronico di elettrodi intracorticali. A seguire, sono riportati i diversi approcci sperimentali innovativi che ho perseguito, sia dal punto di vista dei materiali sia dal punto di vista biologico, al fine di migliorare la biocompatibilità e dunque le performance di elettrodi intracorticali, concentrandomi principalmente sull'analisi della reazione infiammatoria. Il Capitolo 1 descrive l’ideazione e sviluppo di elettrodi funzionali bio-ibridi, sottolineando la loro migliore biocompatibilità rispetto ai tradizionali microelettrodi commerciali. Il Capitolo 2 descrive la reazione immunitaria provocata dall’impiego di nuovi dispositivi ultra-flessibili e di ridotte dimensioni, realizzati in collaborazione con l'Institute of Microsystem Technology di Friburgo, riportando la sorprendente integrazione nel tessuto cerebrale raggiunta da sonde con dimensioni simili a quelle delle cellule. Infine, il Capitolo 3 si presenta come una raccolta degli articoli pubblicati durante questo corso di dottorato, in cui sono stata coinvolta principalmente nello studio della biocompatibilità di nuovi materiali utilizzati per lo sviluppo di dispositivi neurali di nuova generazione. Collettivamente questa tesi presenta il percorso di ricerca seguito in questi anni, accumunato dal tentativo di affrontare la sfida cronica intracorticale indagando diversi approcci sia per minimizzare la reazione tissutale sia per migliorare le prestazioni degli elettrodi.

Neural interfaces are direct connections that enable bidirectional exchange of information with the nervous system. These connections can have various degrees of invasiveness and several types of recording electrode devices have been developed to access different forms of neural information. Among those, intracortical electrodes linked to prostheses have the potential to make positive impacts on patients affected by neurological disorders or trauma. Such arrays are implanted into the patient’s cortical tissue and record extracellular potentials from nearby neurons, allowing to control external devices through information encoded by the neuronal discharges. Unfortunately, a widespread use of this kind of devices is hindered by the limited chronic reliability of current neural probe technology. Available evidence suggests that a major failure mode of electrode arrays is the brain tissue reaction against these implants over time, making the biocompatibility of implanted electrodes a primary concern in device design. To overcome the neuro-inflammatory reaction and to improve recording quality, different strategies have been adopted, spanning from materials innovation to bioactive approaches. On one hand, research in material science aims either at minimizing the microelectrode footprint or at incorporating compliant materials, while bioactive methods directly target the changes that occur at the electrode/tissue interface. This thesis is structured as follows: at first, one finds an overview (Introduction) on present day traditional electrodes and a detailed description of the underlying mechanism of the glial response that leads to electrode encapsulation and failure over time, followed by a description of the approaches that we have adopted to improve intracortical electrode implants, both from the materials and biological point of view, focusing mainly on the analysis of the reduced foreign body reaction elicited by different innovative intracortical implants. Chapter 1 details the design and manufacturing of functional bio-hybrid electrodes, discussing their improved biocompatibility with respect to traditional commercial microelectrodes. Chapter 2 describes the foreign body reaction elicited by new ultra-small and flexible devices that we made in collaboration with the Institute of Microsystem Technology in Freiburg and reports the surprising integration within the brain tissue reached by probes having cell-like size. Chapter 3 is a collection of papers published during my PhD course in which I was involved mainly in the assessment of electrodes and materials biocompatibility. Collectively this thesis presents the research path followed during all these years in which I addressed the intracortical chronic challenge investigating different approaches both to minimize the tissue reaction and to improve the electrodes performance.