Homogeneous and Heterogeneous Lewis Base Organocatalysis for the synthesis of added-value molecules under batch and continuous-flow conditions

La presente tesi descrive le applicazioni di organocatalizzatori Basi di Lewis impiegati per lo sviluppo di nuove vie sintetiche volte ad ottenere molecole ad alto valore aggiunto. Considerati i numerosi esempi di reazioni di esterificazione promosse da carbeni N-eterociclici (NHCs) presenti in letteratura, la reazione di monoesterificazione del glicerolo e del solketal è stata inizialmente considerata come oggetto di studio. Dopo una ricerca propedeutica basata sull’utilizzo di NHCs solubili, i catalizzatori supportati su polistirene e silice sono stati testati per la reazione modello di monoesterificazione del glicerolo utilizzando sia l’ossidante di Kharasch che l’aria in presenza di un sistema di trasferimento di elettroni. Grazie a tale processo è possibile accedere, sia in condizioni batch che in flusso continuo, a monoacilgliceroli (MAGs) completamente bio-based. Questi composti possono infatti essere facilmente ottenuti a partire da furfurale, 5-idrossimetilfurfurale (HMF), citronellale e vanillina. Questo primo lavoro ha pertanto posto le basi per l’applicazione del sistema ossidativo ottimizzato per una successiva applicazione finalizzata alla conversione di HMF nel corrispondente acido carbossilico, HMFCA. L’obbiettivo è stato raggiunto grazie all’applicazione di un processo one-pot two-step basato su reazioni successive di esterificazione in condizioni ossidative per ottenere un oligoestere che presenta un gruppo idrossilico e carbonilico come gruppi terminali. Successivamente l’oligoestere è stato utilizzato come intermedio e sottoposto ad idrolisi basica per dare il corrispondente HMFCA. La stessa strategia è stata utilizzata per la sintesi effettiva di esteri ed ammidi grazie ad una reazione di depolimerizzazione mediata dalla presenza di nucleofili quali metanolo e butilammina. Parallelamente, sono state definite le condizioni di reazione che permettono la diretta conversione dell’HMF e della furfurale nei corrispondenti derivati quali esteri, ammidi e tioesteri. La sintesi dell’oligoestere dell’HMF ha inoltre posto le basi per i successivi studi nel campo della sintesi di oligomeri e polimeri promossa dagli NHCs. A tal riguardo, sono stati condotti studi sulla policondensazione di dioli e dialdeidi in condizioni ossidative, per ottenere poliesteri a partire da monomeri sia fossil-based (glicole etilenico, ftalaldeide) che bio-based. (derivati furanici, glicerolo e isosorbide). Analogamente, la policondensazione di diammine e dialdeidi in presenza dell’ossidante di Kharasch e HFIP è stata sviluppata per la sintesi di oligoammidi. In entrambi i casi, mediante analisi TGA e DSC è stato possibile studiare le proprietà termiche degli oligomeri sintetizzati. Gli studi condotti sulla sintesi di oligoammidi promossa da NHC hanno inoltre ispirato la definizione di una nuova procedura basata su una reazione asimmetrica di N-acilazione dei composti di Biginelli. La reazione procede in presenza dell’ossidante di Kharasch, utilizzando come aldeidi enali e producendo nella variante asimmetrica i corrispondenti diidropirimidinoni N3-acilati i quali presentano interessanti applicazioni in campo farmaceutico e biologico. Per concludere, l’ultimo lavoro condotto, si è invece focalizzato sull’utilizzo di isotiouree supportate su polistirene. Tali organocatalizzatori sono stati usati per la promozione di un processo di doppia risoluzione cinetica di (±)-syn-1,2-dioli e (±)-anti-1,3-dioli. Grazie alla preparazione di un reattore a letto impaccato eccellenti risultati in termini di enantioselettività e resa sono stati ottenuti per le due classi di composti. Il passaggio dalla fase omogenea alla fase eterogenea in condizioni di flusso ha permesso di minimizzare l’impatto ambientale grazie alla riduzione della quantità di solventi utilizzati e dei tempi di reazione.

This thesis described the application of Lewis base organocatalysts for the development of new synthetic routes to access molecules with added-value. Additionally, the parallel immobilization of catalyst and investigations conducted with a flow apparatus emerged as useful tools towards the valorization of bio-based products and for the enhancement of the productivities of the performed studies. Building upon the several examples reported in literature on NHC- promoted esterification under oxidative conditions, the monoesterification of glycerol and solketal was initially explored. After a propaedeutic study with soluble NHCs catalyst, the heterogeneous analogues (silica and polystyrene supports) were tested in a model monoesterification of glycerol using either the Kharasch oxidant or air (in the presence of electron transfer mediators). This method would provide also access, both in batch and in flow-mode conditions, to fully bio-based monoacylglycerols from furfural, 5-hydroxymethylfurfural (HMF), citronellal, and vanillin. The former work inspired the extension of the application of the oxidative system to the selective conversion of the bio- based 5-hydroxymethylfurfural (HMF) into the added-value 5-hydroxymethyl-2-furancarboxylic acid (HMFCA). Thus, a one-pot two-step procedure was used for the sequential oxidative esterifications of HMF to afford a polyester oligomer having hydroxyl and carboxyl terminal groups which in turn was hydrolyzed by a supported base to yield HMFCA. The same strategy was adopted for the effective synthesis of ester and amide derivatives of HMFCA by nucleophilic depolymerization of the oligomeric intermediate with methanol and butylamine, respectively. The utilization of the disclosed oxidative system for the direct conversion of HMF and furfural into their corresponding ester, amide, and thioester derivatives was also reported. The formation of the HMF-polyester oligomer encouraged a deep research in the field of the polymer synthesis promoted by NHC catalysis. Indeed, the polycondensation of diols and dialdehydes under oxidative conditions is herein presented for the synthesis of polyesters using fossil-based (ethylene glycol, phthalaldehydes) and bio-based (furan derivatives, glycerol, isosorbide) monomers. In analogy the polycondensation of diamines and dialdehydes in the presence of a quinone oxidant and hexafluoro-2-propanol (HFIP) was further developed for the synthesis of oligomeric polyamides. In both cases, the thermal properties (TGA and DSC analyses) of the synthesized oligomers were also investigated. At this point of the work, driven by the studies on NHC-promoted amide formation under oxidative conditions, a methodology investigation on the oxidative N-acylation reaction of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones (DHPMs) with enals was conducted. The reaction proceeds in the presence of quinone oxidant without additional acyl transfer agents and in the asymmetric variant produces pharmaceutically relevant N3-acylated products with good-to-moderate enantioselectivity. Lastly, to exploit the application of supported Lewis Base organocatalysts, a sequential kinetic resolution of (±)-syn-1,2-diols and (±)-anti-1,3-diols in flow-mode conditions was additionally investigated. The protocol required the presence of a polymer supported Isothiourea employed to prepare a packed bed reactor. Excellent results in terms of enantioselectivity and yield have been obtained for both the processes with diols, monoesters and diesters being recovered with high enantiopurities. Scope and limitations of the new developed methodology were also explored. It worth to note that the performed procedure has been conducted at room temperature, to make the process operationally simple to perform and globally, the use of a flow mode system makes the overall process more environmentally sustainable.