Factor XIIIA in myocardial infarction: a dual role as specific prognostic biomarker and proposed reparative molecule in left ventricular remodeling

Oggigiorno, il rimodellamento ventricolare sinistro (LVR) a seguito d’infarto acuto del miocardico (MI) costituisce il principale determinante della sopravvivenza a lungo termine predisponendo allo sviluppo di aritmie e scompenso cardiaco. A seguito d’infarto, diversi processi flogistici e riparativi sono innescati. Un primo passo cruciale è la formazione di un’impalcatura transitoria di fibrina che assiste processi come la neoangiogenesi e il reclutamento/diffusione di cellule deputate alla riparazione. La transglutaminasi FXIII, introducendo legami crociati sulla fibrina polimerizzata, ha un comprovato ruolo nell’assistenza di tali processi riparativi. In una recente pubblicazione, abbiamo dimostrato che durante i primi giorni successivi all’infarto del miocardio, i livelli di FXIII-A subiscono una riduzione acuta e transitoria. Inoltre, i pazienti che presentavano un eccessivo consumo di FXIII al momento dell’infarto mostravano una maggiore probabilità di morte o di sviluppare uno scompenso cardiaco a un anno dall’evento, attribuendo al FXIII un ruolo come nuovo biomarcatore prognostico indipendente. Questi risultati ci hanno spinto a meglio caratterizzare questa poliedrica molecola nel contesto del “LVR”. In questo studio abbiamo focalizzato la nostra attenzione sull’esistenza di una relazione tra “LVR” e i livelli di FXIII-A nei primi giorni dopo l'infarto acuto e abbiamo preso in considerazione sette polimorfismi a singolo nucleotide concernenti i geni del FXIII e del Fibrinogeno coinvolti nell'insorgenza dell’infarto e nei relativi processi riparativi. Abbiamo monitorato il livello della subunità FXIII-A in 147 pazienti con “MI” acuto (STEMI) durante il primo giorno, quello dell’insorgenza, e in quarta e quinta giornata dopo l’evento “MI”. L’intera coorte di pazienti è stata monitorata per un anno dal “MI”. La popolazione analizzata è stata divisa in due sottogruppi, quello definito “LVR” relativo allo sviluppo di rimodellamento ventricolare a tre mesi dall’evento infatuante, e il sottogruppo dei “MACE” relativo allo sviluppo entro un anno dall’evento infatuante di uno dei principali eventi clinici avversi relativi all’infarto del miocardio (reinfarto, morte e scompenso cardiaco). Dallo studio sono emerse diverse dinamiche di consumo tra i sottogruppi. All'interno del sottogruppo “LVR”, i livelli medi di FXIII-A in prima giornata erano significativamente inferiori nel sottogruppo di chi aveva sviluppato rimodellamento ventricolare (91,96%) rispetto al sottogruppo che non lo aveva sviluppato (96, 19%). Nel sottogruppo “MACE”, le differenze tra i pazienti che hanno raggiunto almeno un endpoint dopo un anno (MACE +) e coloro che non l'hanno raggiunto (MACE-), sono evidenti in entrambi i giorni considerati. In D0, il sottogruppo MACE- presenta una media di FXIII-A del 98,33%mentre nel sottogruppo MACE + una media di 86,3%. Ancor più marcata, è la differenza tra le medie raggiunte nei sottogruppi in quarta/quinta giornata dove i pazienti nel sottogruppo MACE- hanno raggiunto una media di FXIII-A di 89,47%, e, quelli nel sottogruppo MACE + hanno raggiunto il 76,93%. Per quanto riguarda l'analisi genetica, abbiamo individuato una relazione riguardante il polimorfismo Val34Leu in un modello recessivo che identifica una frequenza più alta degli omozigoti Leu34 nel sottogruppo LVR +. Rianalizzando la coorte dividendo uomini e donne in ulteriori sottogruppi, una differenza significativa è emersa applicando un modello dominante nel polimorfismo His95Arg del FXIII. Nel sottogruppo degli uomini, l’omoziogote His95 è maggiormente rappresentato nei LVR- rispetto ai LVR+. Non apprezzabile la significatività per gli altri cinque SNP. I risultati raggiunti sono in linea con le nostre precedenti conclusioni. Infatti, il monitoraggio di FXIII-A è confermato come biomarcatore prognostico per lo sviluppo di MACE dopo infarto del miocardico compreso il “LVR”.

Nowadays, left ventricular remodelling (LVR) after acute myocardial infarction (MI) represents a remarkable clinical event, despite the increasing effectiveness of pharmacological and reperfusion therapies. LVR is the main determinant of survival after MI as it predisposes to the development of arrhythmias and heart failure associated with increased mortality and hospitalization. After MI, a first crucial step in the reparative process implies the formation of a 3D fibrin meshwork providing a provisional scaffold for neo-vessel formation, cell recruiting/spreading, and at physically limit lesion expansion. In this field, the transglutaminase FXIII, play a critical role in generating a stable haemostatic plug, in wound healing and in angiogenesis. Recently we have demonstrated that during the first days of MI (D0-D5) FXIII-A is characterized by an acute and transient fall in levels. Moreover, we found that patients undergoing excessive FXIII-consuming at the time of MI were more prone to die or to develop HF ascribing to FXIII a possible role as novel independent prognostic biomarker. In this study we focus on the LVR and the relation with FXIII-A levels in the early days after MI and also we take into account seven single nucleotide polymorphism (SNP) related to FXIII and Fibrinogen genes involved in MI onset. We monitored FXIII-A subunit level in 147 acute MI patients during the first day (D0), and the fourth and fifth (D4/D5) day after the MI event. By observing the entire cohort of patients analyzed during the three-month follow-up, LVR and subsequent development of the major adverse clinical event (MACE) during the extended follow-up of one year, we confirm different dynamics among subgroups and the mentioned trend of consumption. Within the subgroup of the LVR, the average levels in D0 were significantly lower in the remodeled subgroup (LVR+; FXIII-A 91.96%±24.37) than in the non-remodeled subgroup (LVR–; FXIII-A 96.19%±26.51). In the MACE subgroup, the differences between those who reached at least one endpoints after one year (MACE+) and those who did not (MACE–), it’s evident on both days considered. In D0, the MACE– subgroup showed an average of FXIII-A of 98.33%±29.58 while in MACE+ it reached 86.3%±24.12. However, we get the most interesting results, in D4/D5 where those in the MACE– subgroup reached an average of FXIII-A of 89.47%±28.76 and those in the MACE+ subgroup reached 76,93%±24.29. This value is similar to the cut-off value (<73.5 %) found in our previous work, below this cut-off patients were more prone to die or to develop heart failure. As far as the genetic analysis is concerned, we found a relation regarding the Val34Leu in a recessive model identifying a higher frequency of the Leu34-homozygotes in the LVR+ subgroup. By re-analyzing the cohort dividing men and women into further subgroups, significance emerged also in a dominant model only for the His95Arg SNP within the men subgroup identifying a higher frequency of the His95-homozygotes in the LVR- subgroup. We did not achieve appreciable significance for the other five selected SNPs. Overall, the results related to post-infarction FXIII-A levels are in line with previous works that ascribed to FXIII-A a role in tissue healing and in myocardial tissue regeneration after an acute infarct event. In fact, the monitoring of FXIII-A is confirmed as prognostic circulating biomarker for the development of MACE events after MI also including LVR. However, the completion of this study, by including the analysis of the remaining already enrolled patients not yet characterized for remodeling, could clarify some aspects. We are therefore of the idea that FXIII-A molecule might help and support endogenous physiological processes allowing the self-healing of a injured tissue during the very early phases of damage and that the complete understanding of the role of this multitasking factor could be also useful for potential therapeutic approaches