La neurotrofina BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) esercita molteplici effetti sul sistema nervoso centrale: non solo è in grado di aumentare la sopravvivenza dei neuroni adulti e di favorire la differenziazione neuronale delle cellule progenitrici neurali, ma è anche implicata in modificazioni plastiche di tipo strutturale (per esempio nella genesi dei dendriti) e sinaptico (per esempio nel potenziamento delle sinapsi eccitatorie). In ragione di questi effetti, la modulazione del sistema BDNF è stata proposta come un nuovo approccio terapeutico per molte malattie neurologiche e neuropsichiatriche. Questa strategia, tuttavia, si è rivelata difficile da realizzare, per almeno due ordini di problemi. In primo luogo, BDNF può esercitare effetti differenti, e talvolta addirittura opposti, in dipendenza da diversi fattori: lo splicing alternativo del suo mRNA, il processamento della forma pro- verso quella matura, la specifica struttura cellulare su cui agisce, il sottotipo recettoriale (ad alta o bassa affinità), la via di trasduzione del segnale attivata. Comprendere in dettaglio la biologia di BDNF e trovare il modo per interferire selettivamente con effetti specifici della neurotrofina sarà essenziale per sviluppare efficaci strategie terapeutiche, prive di effetti collaterali indesiderati (o addirittura paradossali). In secondo luogo, BDNF è di natura peptidica e dovrebbe essere veicolato specificatamente nell'area cerebrale affetta da una determinata patologia al fine di evitare effetti indesiderati. Questa considerazione evidenzia il problema del delivery: devono essere sviluppate strategie per veicolare BDNF e far sì che la sua azione terapeutica si eserciti in modo selettivo nell'area dove è necessaria. Lo scopo principale di questo progetto è di contribuire alla soluzione di questi problemi, identificando nuove strategie terapeutiche e testando la loro applicazione alle principali malattie neurologiche. Il progetto coinvolge 8 gruppi di ricerca molto attivi nei settori delle neurotrofine e della trasmissione sinaptica, con un particolare interesse ai meccanismi molecolari e cellulari dei disordini neurologici, con un track record collaudato ed una storia consolidata di collaborazione scientifica. I diversi partner si scambieranno reagenti, protocolli sperimentali e know-how, linee cellulari e modelli di topi transgenici. Le dieci principali linee di ricerca saranno organizzati in work-packages: 1) analisi delle varianti di splicing dell'mRNA di BDNF e loro regolazione farmacologica; 2) meccanismi degli effetti di BDNF sulla maturazione e sull'integrazione funzionale dei neuroni neo-generati nel cervello adulto; 3) ruolo delle sinapsine (SYN, una famiglia di fosfoproteine associate alle vescicole sinaptiche) e di BDNF sulla neurogenesi ippocampale; 4) studi strutturali e funzionali di BDNF e proBDNF e loro interazioni con TrkB, p75NTR e sortilin; 5) manipolazioni transgeniche di BDNF nel pesce short-lived nothobranchius furzeri; 6) effetto terapeutico di BDNF in modelli murini della sindrome di Rett e studio degli effetti di un BDNF mutante, privo della potenziale attività epilettogena; 7) ruolo neuroprotettivo di BDNF nella malattia di Alzheimer; 8) analisi epigenetica di un modello animale di patologie neuropsichiatriche umane che possiedono il polimorfismo val66met; 9) sviluppo del sistema GABAergico in topi privi del fattore di trascrizione Engrailed2 (topi EN2-/-, un modello per i disturbi dello spettro autistico) e ruolo di BDNF in questo processo; 10) implicazione di BDNF in epilessie focali e sviluppo di strategie di rilascio selettivo della neurotrofina nella zona epilettogena. La proposta ha un forte razionale scientifico, un solido background sperimentale dei gruppi partecipanti (sia generale che specifico su BDNF) e, infine, utilizza tecnologie sperimentali “state of the art”. I risultati potranno fornire informazioni utili per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per il trattamento di disturbi neurologici e psichiatrici.
Fisiologia e fisiopatologia di BDNF: verso lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per alcune delle principali malattie neuro-psichiatriche
SIMONATO, Michele
2013
Abstract
La neurotrofina BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) esercita molteplici effetti sul sistema nervoso centrale: non solo è in grado di aumentare la sopravvivenza dei neuroni adulti e di favorire la differenziazione neuronale delle cellule progenitrici neurali, ma è anche implicata in modificazioni plastiche di tipo strutturale (per esempio nella genesi dei dendriti) e sinaptico (per esempio nel potenziamento delle sinapsi eccitatorie). In ragione di questi effetti, la modulazione del sistema BDNF è stata proposta come un nuovo approccio terapeutico per molte malattie neurologiche e neuropsichiatriche. Questa strategia, tuttavia, si è rivelata difficile da realizzare, per almeno due ordini di problemi. In primo luogo, BDNF può esercitare effetti differenti, e talvolta addirittura opposti, in dipendenza da diversi fattori: lo splicing alternativo del suo mRNA, il processamento della forma pro- verso quella matura, la specifica struttura cellulare su cui agisce, il sottotipo recettoriale (ad alta o bassa affinità), la via di trasduzione del segnale attivata. Comprendere in dettaglio la biologia di BDNF e trovare il modo per interferire selettivamente con effetti specifici della neurotrofina sarà essenziale per sviluppare efficaci strategie terapeutiche, prive di effetti collaterali indesiderati (o addirittura paradossali). In secondo luogo, BDNF è di natura peptidica e dovrebbe essere veicolato specificatamente nell'area cerebrale affetta da una determinata patologia al fine di evitare effetti indesiderati. Questa considerazione evidenzia il problema del delivery: devono essere sviluppate strategie per veicolare BDNF e far sì che la sua azione terapeutica si eserciti in modo selettivo nell'area dove è necessaria. Lo scopo principale di questo progetto è di contribuire alla soluzione di questi problemi, identificando nuove strategie terapeutiche e testando la loro applicazione alle principali malattie neurologiche. Il progetto coinvolge 8 gruppi di ricerca molto attivi nei settori delle neurotrofine e della trasmissione sinaptica, con un particolare interesse ai meccanismi molecolari e cellulari dei disordini neurologici, con un track record collaudato ed una storia consolidata di collaborazione scientifica. I diversi partner si scambieranno reagenti, protocolli sperimentali e know-how, linee cellulari e modelli di topi transgenici. Le dieci principali linee di ricerca saranno organizzati in work-packages: 1) analisi delle varianti di splicing dell'mRNA di BDNF e loro regolazione farmacologica; 2) meccanismi degli effetti di BDNF sulla maturazione e sull'integrazione funzionale dei neuroni neo-generati nel cervello adulto; 3) ruolo delle sinapsine (SYN, una famiglia di fosfoproteine associate alle vescicole sinaptiche) e di BDNF sulla neurogenesi ippocampale; 4) studi strutturali e funzionali di BDNF e proBDNF e loro interazioni con TrkB, p75NTR e sortilin; 5) manipolazioni transgeniche di BDNF nel pesce short-lived nothobranchius furzeri; 6) effetto terapeutico di BDNF in modelli murini della sindrome di Rett e studio degli effetti di un BDNF mutante, privo della potenziale attività epilettogena; 7) ruolo neuroprotettivo di BDNF nella malattia di Alzheimer; 8) analisi epigenetica di un modello animale di patologie neuropsichiatriche umane che possiedono il polimorfismo val66met; 9) sviluppo del sistema GABAergico in topi privi del fattore di trascrizione Engrailed2 (topi EN2-/-, un modello per i disturbi dello spettro autistico) e ruolo di BDNF in questo processo; 10) implicazione di BDNF in epilessie focali e sviluppo di strategie di rilascio selettivo della neurotrofina nella zona epilettogena. La proposta ha un forte razionale scientifico, un solido background sperimentale dei gruppi partecipanti (sia generale che specifico su BDNF) e, infine, utilizza tecnologie sperimentali “state of the art”. I risultati potranno fornire informazioni utili per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per il trattamento di disturbi neurologici e psichiatrici.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
